申 潔，黃 蓉，王時(shí)光，唐群力，范 晴

手足口?。╤and-foot-mouth disease，HFMD)是一種由腸道病毒感染引起的常見(jiàn)傳染病，主要發(fā)生在5 歲以下兒童。2000 年國(guó)外首次報(bào)告HFMD 與Beau's 線(xiàn)和（或）甲脫落有關(guān)[1]。Beau's 線(xiàn)表現(xiàn)為指（趾）甲板出現(xiàn)橫向凹陷的溝線(xiàn)，甲脫落表現(xiàn)為甲板出現(xiàn)橫向斷裂，遠(yuǎn)端松動(dòng)但仍然連接與近端甲板上。2000 年—2009 年幾乎沒(méi)有關(guān)于兩者關(guān)聯(lián)的報(bào)道，近年來(lái)HFMD 相關(guān)性Beau's 線(xiàn)和（或）甲脫落這種后期的并發(fā)癥越來(lái)越引起學(xué)者的關(guān)注[2-4]，但其發(fā)生的相關(guān)因素不明確。故筆者對(duì)此進(jìn)行前瞻性分析，以期明確HFMD 后并發(fā)Beau's 線(xiàn)和（或）甲脫落發(fā)生的相關(guān)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院皮膚科2015 年8月—2017 年8 月臨床HFMD 疑似患者，對(duì)其咽拭子標(biāo)本進(jìn)行病毒核酸檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腸道病毒陽(yáng)性患者，符合中國(guó)《手足口病診療指南（2010 年版）》中規(guī)定的HFMD 臨床確診標(biāo)準(zhǔn)。Beau's 線(xiàn)認(rèn)定：指（趾）甲板出現(xiàn)橫向凹陷的溝線(xiàn)；甲脫落的認(rèn)定：甲板出現(xiàn)橫向斷裂，遠(yuǎn)端松動(dòng)但仍然連接與近端甲板上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①引起甲病相關(guān)的其他局部和系統(tǒng)性疾病，如甲周濕疹、甲扁平苔蘚等；②近期有指部、甲及甲周外傷史、有咬甲癖等情況者。本研究通過(guò)上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 記錄患者的基本情況 ①一般情況：年齡、性別、地域分布、基礎(chǔ)疾病史等；②臨床癥狀：體溫、起病時(shí)間、發(fā)熱情況等臨床癥狀；③皮損情況：皮損發(fā)生部位，發(fā)疹時(shí)間等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 采集患者的咽拭子標(biāo)本，采用瑞士Roche 公司Roche High Pure Viml RNA Kit 試劑盒提取標(biāo)本病毒核酸，達(dá)安生物科技有限公司腸道病毒71 型（EV-A71）、柯薩奇病毒A16 型（CV-Al6）、柯薩奇病毒A6 型（CV-A6）、腸道病毒通用型（EV），熒光測(cè)定試劑盒配制反應(yīng)體系，實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）儀（ABI，steponePlus）進(jìn)行核酸擴(kuò)增反應(yīng)，PCR 檢測(cè) EV-A71、CV-Al6、CV-A6 和其他腸道病毒。

1.2.3 隨訪(fǎng) 按照《手足口病治療指南》進(jìn)行治療，并在痊愈后第2、3、6個(gè)月，由皮膚科醫(yī)生通過(guò)復(fù)診、電話(huà)等方式進(jìn)行隨訪(fǎng)，記錄甲損害癥狀、出現(xiàn)日期、持續(xù)時(shí)間、受累甲的數(shù)量及用藥史。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)和Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集到HFMD 患者580 例，均由皮膚科醫(yī)生完成最終確診。580 例患者中，有30 例在隨訪(fǎng)過(guò)程中脫落（脫落率5.17%），失訪(fǎng)的主要原因?yàn)殡娫?huà)無(wú)法接通或電話(huà)號(hào)碼為空號(hào)等。550 例HFMD 患者中，男312例，女238 例，男女比例1.3﹕1，年齡3 個(gè)月～25 歲，平均發(fā)病年齡（3.45±1.55）歲，主要的發(fā)病年齡6個(gè)月～6 歲，占90.5%。所有患者經(jīng)過(guò)對(duì)癥支持治療，均痊愈。對(duì)550 例患者進(jìn)行PCR 核酸擴(kuò)增檢測(cè)分析，其中EV-A71 105 例，占19.09%；CV-Al6 155 例，占28.18%；CV-A6 127 例，占23.09%；其他腸道病毒163 例，占29.64%。

2.2 甲損害情況

550 例HFMD 患者中，68 例出現(xiàn)甲損害（圖1），發(fā)生率為12.36%（68/550）。68 例患者中男39 例，女29 例，男女比例1.34﹕1，平均發(fā)病年齡（3.23±1.68）歲，主要發(fā)生在6 個(gè)月～6 歲，達(dá)到整個(gè)甲損害患者占90.4%，年齡6 個(gè)月～25 歲。其中表現(xiàn)為Beau's 線(xiàn)者18 例（26.47%），Beau's 線(xiàn)并發(fā)甲脫落30 例（44.12%），甲脫落20 例（29.41%）。HFMD 后的1 ～2 周和2 ～3周出現(xiàn)Beau's 線(xiàn)和（或）脫甲率最高。觀察到Beau's線(xiàn)寬度在1 ～2 mm（圖1）。受累病甲僅位于指甲者36 例，指（趾）甲同時(shí)發(fā)生者20 例，僅位于趾甲者12 例，甲受累1 ～20 個(gè)，平均受累4 個(gè)。

圖1 手足口病患者甲Beau's線(xiàn)和（或）甲脫落臨床表現(xiàn)

2.3 甲損害的相關(guān)因素分析

有甲損害和無(wú)甲損害兩組患者在性別、年齡、年齡分布、地域分布、是否發(fā)熱、病程、甲周是否有皮損、用藥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在病毒型別方面的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脫甲多見(jiàn)于CV-A6 感染者（P＜0.05）（表1）。手足口病確診患者中，EV-A71、CV-Al6、CV-A6、其他腸道病毒手足口病均可發(fā)生甲損害，CV-A6 型發(fā)生率最高，為36.22%，不同型別手足口病脫甲發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=89.327，P＜0.05），（表2）。

表1 兩組患者基本臨床特征對(duì)比

表2 550例HFMD患者不同病原菌確診甲損害比較

2.4 甲損害預(yù)后

電話(huà)隨訪(fǎng)68 例患者，甲均恢復(fù)正常，指甲受累患者恢復(fù)的時(shí)間短于趾甲受累者，手足口病發(fā)病至甲痊愈時(shí)間見(jiàn)表3。

表3 68例甲損害患者預(yù)后

3 討論

HFMD 的病原主要是EV-A71、CV-A16、CV-A6和其他腸道病毒。EV71 于1969 年在美國(guó)首次確認(rèn)，CV-A16 是早期發(fā)現(xiàn)的HFMD 病原體，近年部分地區(qū)CV-A6、CV-A10 有增多趨勢(shì)。HFMD 后并發(fā)的甲損害主要表現(xiàn)為部分或全部指（趾）甲出現(xiàn)Beau's 線(xiàn)和（或）脫甲，Beau's 線(xiàn)由Beau1846 年最早發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[5]，多在全身或局部因素影響甲母質(zhì)功能數(shù)天后發(fā)生，如嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、創(chuàng)傷、寒冷、雷諾病、藥物、某些突發(fā)疾病等，可能是由于甲母質(zhì)上皮功能暫時(shí)受限所致[6]。本研究發(fā)現(xiàn)HFMD 預(yù)后的1 ～2 周或2 ～3周出現(xiàn)Beau's 線(xiàn)和（或）脫甲率最高，占比分別為44.12%和36.76%。推測(cè)甲母質(zhì)上皮受HFMD 影響是一過(guò)性的，疾病過(guò)后甲母質(zhì)上皮恢復(fù)增生，產(chǎn)生大量甲板，從近端甲皺襞下增生向遠(yuǎn)端緩慢生長(zhǎng)，6 ～10 d 生長(zhǎng)1 mm。如果觀察及時(shí)大概是3 周內(nèi)能夠觀察到甲近端有損害，也有患者觀察到Beau's 線(xiàn)或脫甲處距離甲根比較遠(yuǎn)，說(shuō)不清楚出現(xiàn)的時(shí)間，一般可以根據(jù)Beau's 線(xiàn)距離甲近端的長(zhǎng)度來(lái)大致判斷疾病何時(shí)影響甲母質(zhì)上皮。Beau's 線(xiàn)的深度表示損傷的程度，最嚴(yán)重表現(xiàn)為甲板出現(xiàn)一橫向斷裂，完全斷開(kāi)形成脫甲。本次研究68 例甲損害患者中表現(xiàn)為Beau's 線(xiàn)者占26.47%（18 例），Beau's 線(xiàn)并發(fā)甲脫落占44.12%（30例），甲脫落29.41%（20 例）。Beau's 線(xiàn)的寬度表示甲母質(zhì)受損傷的時(shí)間[7]，筆者觀察到Beau's 線(xiàn)寬度在1 ～2 mm，正好與HFMD 1 ～2 周病程吻合。

HFMD 后Beau's 線(xiàn)和（或）甲脫落機(jī)制不明，發(fā)熱可以引起甲Beau's 線(xiàn)[7]，但本次研究中未發(fā)熱患者也出現(xiàn)了HFMD 后甲損害。本研究對(duì)比兩組患者是否發(fā)熱及發(fā)熱用藥未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；說(shuō)明甲損害與發(fā)熱及退熱藥物無(wú)明顯關(guān)系。炎癥可以誘發(fā)甲Beau's 線(xiàn)[8]，但皮損分布與甲損害的出現(xiàn)并無(wú)明顯相關(guān)性。18 例患者手足均有皮損，但指（趾）甲并未同時(shí)受累，25 例患者僅手或足部有皮損，但指(趾)甲均出現(xiàn)病變，兩組患者甲周皮損的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此炎癥不能用來(lái)解釋所有患者的癥狀。本研究還對(duì)比兩組患者的性別、年齡、地域分布、病程相關(guān)因素未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明HFMD 后脫甲與其性別、年齡、地域分布、病程這些臨床特征無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。有研究推測(cè)Beau's 線(xiàn)和（或）甲脫落是由于感染HFMD 腸道病毒類(lèi)型不同。臺(tái)灣的一項(xiàng)研究顯示，CV-A6 感染引起的脫甲發(fā)生率為37%，明顯高于非CV-A6 感染引起的脫甲率5%[9]。西班牙一個(gè)HFMD 相關(guān)的甲脫落報(bào)道了多種相關(guān)病毒，Valencia地區(qū)由CV-A10 和CV-A16 引起，馬德里由柯薩奇病毒B1 引起，Saragozza 地區(qū)由柯薩奇病毒B1、B2 引起[10,11]。李垣君等[12]在廣州地區(qū)甲脫落患者咽拭子中檢測(cè)到CV-A6、EV-A71 等多種腸道病毒，提示多種腸道病毒與甲脫落相關(guān)。一系列研究意味著不止一種病毒可能引起甲母質(zhì)損傷。本研究檢測(cè)68 例HFMD 后并發(fā)甲損害患者咽拭子標(biāo)本，有甲損害和無(wú)甲損害兩組患者病毒類(lèi)型的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脫甲多見(jiàn)于CV-A6 感染者，因此對(duì)于CV-A6 型手足口病感染者，要警惕脫甲癥的發(fā)生，提前做好宣傳和防控工作，避免因脫甲癥的出現(xiàn)引起患者家屬的擔(dān)憂(yōu)和醫(yī)生的誤診和過(guò)度醫(yī)療。

通過(guò)臨床觀察和分析，筆者認(rèn)為HFMD 后的甲損害是該病的一個(gè)后期并發(fā)癥，臨床上表現(xiàn)為Beau's線(xiàn)和（或）甲脫落，無(wú)自覺(jué)癥狀，指（趾）甲均可受累，兒童和成人均可出現(xiàn)。其發(fā)病過(guò)程為近端的Beau's線(xiàn)逐漸向遠(yuǎn)端發(fā)展，隨著甲生長(zhǎng)，病甲漸脫離甲床，翹起，直至脫落。近端新生甲多較薄、軟，觸之柔韌，甲下緋紅。由于這一過(guò)程多癥狀輕微，筆者觀察患者甲的變化均是暫時(shí)性的，隨后均有自發(fā)再生長(zhǎng)，對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)明顯影響。