田美策、王現(xiàn)強(qiáng)綜述，胡盛壽審校

冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）仍是治療多支病變的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]，自1966 年Favaloro 醫(yī)生首次成功采用大隱靜脈完成CABG 以來[2]，大隱靜脈一直是CABG 最常用血管材料之一，目前仍在全世界80%的CABG 中被采用[3]。但是相比于乳內(nèi)動脈優(yōu)異的遠(yuǎn)期通暢率，大隱靜脈血管移植物的通暢率卻并不理想。文獻(xiàn)報道CABG 術(shù)后1 年堵塞率為15%～30%，10 年堵塞率甚至高達(dá)50%[4]，因此尋求大隱靜脈理想替代血管的全動脈化搭橋、雙乳內(nèi)動脈搭橋手術(shù)逐漸成為新的研究熱點，但是大隱靜脈作為最常使用的旁路材料的地位仍無法替代，因此探討如何提高大隱靜脈血管移植物的通暢率仍有重要的價值。

1 靜脈橋血管堵塞的可能機(jī)制

和人體其他血管構(gòu)成一樣，大隱靜脈的血管壁也由三層組成：內(nèi)膜、中膜以及外膜。其中內(nèi)膜與中膜由內(nèi)彈力層分隔開來，在大隱靜脈中，內(nèi)膜形成特定的皺褶，如果有局部新生內(nèi)膜增生，膠原和平滑肌可能使內(nèi)膜增厚。以上現(xiàn)象僅僅是在正常的大隱靜脈中才能觀察到，在CABG 中，傳統(tǒng)的大隱靜脈獲取方式需要對靜脈進(jìn)行被動注水?dāng)U張，靜脈內(nèi)壓力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其10 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）左右的基礎(chǔ)水平，上述皺褶狀的內(nèi)膜將產(chǎn)生變形。大隱靜脈中膜與外膜則由外彈力層分隔，靜脈外膜中含有微血管網(wǎng)絡(luò)，又稱滋養(yǎng)血管，這部分細(xì)小血管可穿透中膜直達(dá)管腔。

傳統(tǒng)的大隱靜脈獲取過程中，靜脈全層都會受到不同程度的損傷。在靜脈注水?dāng)U張時，管腔內(nèi)壓力可達(dá)70 mmHg[5]，顯微鏡下可觀察到靜脈內(nèi)皮明顯受損，管腔被動擴(kuò)張還會引起靜脈中膜平滑肌細(xì)胞的過度牽張，使大隱靜脈管壁變薄[4]，在此期間，管壁的滋養(yǎng)血管也同時被破壞[6]。外膜的損傷亦難以幸免（傳統(tǒng)的獲取靜脈方式需將大隱靜脈外膜完全剝離），并進(jìn)一步加重了滋養(yǎng)血管的損傷，導(dǎo)致微小的血管斷裂、堵塞，目前已在動物實驗中觀察到靜脈外膜的去除會導(dǎo)致內(nèi)膜過度增生以及粥樣硬化[7-8]，兩種機(jī)制均與靜脈橋的堵塞相關(guān)。

傳統(tǒng)大隱靜脈獲取方式必然遺留較長的下肢切口及術(shù)后疼痛，并伴有相應(yīng)的并發(fā)癥[9]，應(yīng)用內(nèi)窺鏡微創(chuàng)獲取大隱靜脈，理論上可使患者免于長切口之苦[10]，但是Lopes 等[11]根據(jù)對PREVENT IV 研究中納入的3 000 例患者的分析，比較了內(nèi)窺鏡與傳統(tǒng)方式獲取大隱靜脈的效果差異，結(jié)果顯示內(nèi)窺鏡組在術(shù)后12 個月的靜脈橋再狹窄率明顯高于傳統(tǒng)組（46.7% vs 38.0%，P<0.001），內(nèi)鏡組術(shù)后3 年的死亡率、心肌梗死、以及再次血運(yùn)重建率也明顯提高（20.2% vs 17.4%，P=0.04）。Williams 等[12]研究認(rèn)為造成該結(jié)果的生物學(xué)機(jī)制可能源于內(nèi)鏡下獲取時對靜脈的觸碰創(chuàng)傷更甚于傳統(tǒng)方式，以及皮下隧道加壓時靜脈血流瘀滯等因素。

Dashwood 等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的大隱靜脈獲取方式中，對靜脈周圍組織的剝離及注水?dāng)U張破壞了靜脈內(nèi)膜及外膜完整性，會導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合成酶水平（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）明顯下降及eNOS 酶活性降低，而已有其他研究揭示一氧化氮的減少可能與靜脈橋的堵塞及血小板聚集有相關(guān)性[13-14]。Angelini 等[15]在1987 年就已對大隱靜脈中膜結(jié)構(gòu)的破壞進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)用等滲鹽水及自體動脈血進(jìn)行壓力擴(kuò)張后，可檢測到腺苷三磷酸（ATP）濃度以及ATP 與腺苷二磷酸（ADP）的比值顯著降低，該現(xiàn)象在150 mmHg 的壓力下并不顯著，但是壓力升至300～600 mmHg 后觀測到ATP 濃度及ATP/ADP 比值的迅速降低，中膜的損傷可繼而引起局部炎性細(xì)胞聚集，加速靜脈橋的脂質(zhì)沉積和粥樣硬化，并最終引起靜脈橋的衰敗[16-17]。

總之，引起術(shù)后近遠(yuǎn)期靜脈血管移植物堵塞的機(jī)制有諸多方面，相關(guān)的研究結(jié)論也不斷發(fā)表，但是最終都可歸因到大隱靜脈本身的結(jié)構(gòu)劣勢及靜脈的獲取方式。

2 提高靜脈橋血管通暢率的方法和技術(shù)

2.1 “不接觸”（No-Touch）方式獲取大隱靜脈

大隱靜脈的傳統(tǒng)獲取方式需要剝離靜脈外膜和進(jìn)行注水?dāng)U張，如前所述，靜脈壁全層的完整性因此受到破壞。更需要注意的是，在剝離外膜的過程中，大隱靜脈不可避免地會發(fā)生血管痙攣，因而不得不在血管吻合操作前采用注水?dāng)U張的形式擴(kuò)大血管內(nèi)徑，從而獲得滿意的冠狀動脈重建后血流量。1994 年，瑞典?rebro 醫(yī)學(xué)中心的Souza 醫(yī)生根據(jù)既往的觀察結(jié)果及文獻(xiàn)資料，采用“No-Touch”方式獲取大隱靜脈，即在獲取大隱靜脈時，保留了周圍的部分脂肪組織作為緩沖區(qū)域，避免靜脈壁的直接暴露和接觸，使得靜脈不會發(fā)生痙攣，而且后續(xù)不對靜脈進(jìn)行注水?dāng)U張[18]。Dashwood 等[4]通過組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，采用No-Touch 技術(shù)有助于在獲取靜脈過程中維持血管內(nèi)膜和外膜的完整性，明顯減少了血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖[19]以及p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK），p38-MAPK 的磷酸化過程，后者則是參與靜脈橋堵塞關(guān)鍵因子[20]。自2001 年開始，Souza 及其同事開展了比較No-Touch方法與傳統(tǒng)的大隱靜脈獲取方式的隨機(jī)對照研究，根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，隨訪1.5 年（n=46）No-Touch 方法與傳統(tǒng)方式獲取的大隱靜脈橋通暢率分別為95.4%、88.9%[21]，8.5 年（n=37）分別為90%、76%[22]，16 年（n=27）則為83%、64%[23]，顯示該方法明顯有助于提高靜脈橋的遠(yuǎn)期通暢率，但研究局限性在于單中心、且樣本量非常有限。即便如此，No-Touch 技術(shù)對靜脈橋遠(yuǎn)期通暢率的積極作用還是得到了一定認(rèn)可，Taggart 等[24]認(rèn)為這種靜脈獲取技術(shù)遠(yuǎn)期可以達(dá)到與乳內(nèi)動脈橋血管相媲美的通暢率，2014 年的歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心肌血運(yùn)重建指南中也提到，如果采用開放切口獲取大隱靜脈，No-Touch 技術(shù)可能有助于減少血管損傷并提高遠(yuǎn)期通暢率[25]。需要說明的是，由于No-Touch 技術(shù)需要切除一定量的靜脈周圍組織，因此無法保留伴行的隱神經(jīng)，切口產(chǎn)生的皮瓣也會略大于傳統(tǒng)獲取方式，但目前尚未發(fā)現(xiàn)該技術(shù)會導(dǎo)致切口縫合、愈合困難或嚴(yán)重的術(shù)后下肢感覺障礙[26]。總之，No-Touch 靜脈獲取技術(shù)對靜脈橋的遠(yuǎn)期通暢率影響還需要更大規(guī)模的多中心臨床試驗證實。

2.2 靜脈保存液的影響

影響大隱靜脈橋遠(yuǎn)期通暢率的因素除了獲取方式本身之外，術(shù)中靜脈橋血管的儲存液也是影響遠(yuǎn)期衰敗的因素，世界范圍內(nèi)的CABG 手術(shù)使用的靜脈保存液呈多樣化，包括生理鹽水、自體血、含有抗氧化劑和大分子等的緩沖鹽溶液，以及仿照細(xì)胞內(nèi)液成分配制的離子溶液等[27]。而關(guān)于靜脈保存液的臨床研究為數(shù)甚少，大多停留在體外實驗和動物模型水平，導(dǎo)致目前在保存液種類的選擇及使用上仍然缺乏相應(yīng)的共識。Tsakok 等[28]通過對既往靜脈保存液的文獻(xiàn)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，目前的體外及體內(nèi)實驗結(jié)果均驗證了生理鹽水保存液對靜脈內(nèi)膜的損傷及最終引起的靜脈橋衰敗，但是對于生理鹽水與自體血保存液的孰優(yōu)孰劣仍存爭議。Harskamp 等[27]觀察并分析了PREVENT IV 研究納入的3 014 例接受CABG 的患者術(shù)中靜脈保存方式，即生理鹽水、緩沖鹽溶液和自體血保存液。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 年隨訪時，無論是患者水平還是移植物水平的移植物衰?。╲ein graft failure，VGF）率，緩沖鹽溶液均明顯低于生理鹽水保存液（患者水平，35.2% vs 46.1%，P<0.001；移植物水平，19.3% vs 27.0%，P<0.001），同時緩沖鹽溶液的VGF 率也明顯低于自體血保存液（患者水平，35.2% vs 44.0%，P=0.001；移植物水平，19.3% vs 27.0%，P<0.001），生理鹽水與自體血保存液間的VGF 率則無顯著差別。術(shù)后5 年隨訪發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用緩沖鹽溶液與生理鹽水和自體血的患者在全因死亡、心肌梗死以及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率上均無顯著差別?？傊?，目前的研究結(jié)論足以說明靜脈保存液的確能夠影響橋血管遠(yuǎn)期通暢率，但是仍然需要開展相應(yīng)的隨機(jī)對照研究，以便對目前多種術(shù)中靜脈保存方案加以甄選。

2.3 靜脈外支架

自然狀態(tài)下，大隱靜脈的血管腔內(nèi)是低壓環(huán)境，CABG 中將大隱靜脈吻合至高壓的動脈系統(tǒng)后，靜脈管壁所受壓力明顯增加而發(fā)生擴(kuò)張，進(jìn)而促使血管平滑肌分裂因子的表達(dá)增加，導(dǎo)致靜脈內(nèi)膜增生變厚[29]，該過程被認(rèn)為是加速靜脈移植血管衰敗的主要因素之一[30]。該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)促使了靜脈外支架的研制。最初的靜脈外支架是一種滌綸管道，用于包裹在靜脈移植血管的外部。Izzat 等[31]開展的動物實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管吻合4 周后該支架可將靜脈內(nèi)膜、中膜增生及管壁增厚的過程降低70%，然而Murphy 等[32]對17 例接受該外支架置入的患者研究發(fā)現(xiàn)，隨訪6～19 個月后，冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)所有使用外支架的橋血管都發(fā)生了閉塞，分析可能是滌綸外支架本身的材質(zhì)強(qiáng)度不夠以及設(shè)計缺陷導(dǎo)致靜脈移植物易發(fā)生扭曲所致?；诖苏Q生的合金支架目前似乎成為良好的選擇，目前已在歐洲上市的VGS FLUENT 鈷鉻合金支架改良了其他靜脈外支架的缺陷，具備良好的軸向與徑向彈性，可較為理想地根據(jù)靜脈橋的管徑與長度進(jìn)行調(diào)節(jié)[24]。Taggart 等[33]針對該支架開展了VEST 系列隨機(jī)對照研究，在29例患者（43 支靜脈橋）隨訪1 年的冠狀動脈造影提示支架組與對照組大隱靜脈橋衰敗率分別為30%和28.2%，二者無統(tǒng)計學(xué)差異，但通過血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)支架組內(nèi)膜增生程度顯著低于對照組。最新發(fā)布的4.5 年隨訪結(jié)果顯示外支架組靜脈橋通暢率78.9%（n=19），無支架組則為50.5%（n=28），初步顯示出外支架的優(yōu)勢。該研究樣本量小，結(jié)果尚不足以證實該類合金靜脈外支架對靜脈橋遠(yuǎn)期通暢率的改善作用，但VEST 系列研究仍在繼續(xù)并已經(jīng)擴(kuò)大樣本量，希冀通過更長時間的隨訪后得出結(jié)論。

3 總結(jié)

歸因于大隱靜脈本身的結(jié)構(gòu)以及獲取時的損傷，CABG 中的靜脈橋血管難以獲得和動脈旁路材料相同的遠(yuǎn)期通暢率，目前已有嘗試通過改進(jìn)獲取方式（如No-Touch）、靜脈保存液體以及靜脈外支架方式，臨床小樣本的研究已證實了提升靜脈橋遠(yuǎn)期通暢率的結(jié)果，但尚需要更多大樣本隨機(jī)對照長期研究的支持。