楊 艷 李雪瓊 沈 蕓

目前全球人口結(jié)構(gòu)快速向老齡化轉(zhuǎn)變，根據(jù)聯(lián)合國2019年人口統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前的老年人數(shù)量為7.03億，估計(jì)到2050年達(dá)到15億人[1]。隨著老齡問題的增加及對(duì)老年健康的日趨重視，老年衰弱在老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究中占有重要地位。

衰弱是一種老年綜合征，目前沒有統(tǒng)一的定義，核心是機(jī)體的多個(gè)器官系統(tǒng)生理儲(chǔ)備降低和對(duì)應(yīng)激源的抵抗力下降，增加失能、跌倒、住院、死亡等不良事件的發(fā)生[2]。Fried[3]等人創(chuàng)立的衰弱表型量表被廣泛應(yīng)用，具備體重下降、疲乏、低體力活動(dòng)、步速減慢、握力降低五項(xiàng)中的三項(xiàng)即可診斷。老年衰弱的發(fā)病機(jī)制包括了慢性炎癥、肌肉骨骼退化、代謝紊亂、內(nèi)分泌改變等方面，而社會(huì)應(yīng)激、共病、抑郁、認(rèn)知障礙等是重要的危險(xiǎn)因素。白細(xì)胞介素-6(IL-6)是重要的炎性細(xì)胞生成因子，可作為衰弱的重要預(yù)測指標(biāo)及標(biāo)志物，在其發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用[4]。IL-6基因位于第7號(hào)染色體，包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，當(dāng)前基因多態(tài)性的研究主要是啟動(dòng)子區(qū)域的單核苷酸基因多態(tài)性(SNP)：-597G/A(rs1800797)、-572G/C(rs1800796)、-174G/C(rs1800795)、-373AnTn,可通過對(duì)基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)的強(qiáng)弱進(jìn)行調(diào)控，影響IL-6表達(dá)水平，對(duì)人群疾病易感性產(chǎn)生差異。本文將闡述IL-6基因多態(tài)性在衰弱的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素的影響，探尋兩者之間的關(guān)系，為老年衰弱的有效防治及后續(xù)的臨床研究提供科學(xué)依據(jù)。

1. IL-6基因多態(tài)性與衰弱的發(fā)病機(jī)制

1.1 慢性炎癥 慢性炎癥是一種長期的低度的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，被普遍認(rèn)為是衰弱的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制[4]。IL-6水平可反應(yīng)慢性炎癥程度，通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡等途徑直接或間接誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，損傷機(jī)體的多個(gè)組織、系統(tǒng)及器官，從而引發(fā)衰弱。我國老年人群中發(fā)現(xiàn)IL-6水平在衰弱人群中可增加2～3倍，可使老年人的握力、步態(tài)速及身體機(jī)能下降，隨著機(jī)體內(nèi)的IL-6水平不斷升高,衰弱的發(fā)生頻率也在顯著增加,并增加了衰弱不良反應(yīng)事件的風(fēng)險(xiǎn)[5]。近年有國內(nèi)外在對(duì)IL-6的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，IL-6-572G/C中GG基因型與血清IL-6水平呈顯著負(fù)相關(guān)，CC基因型攜帶者IL-6水平明顯高于GG或GC基因型的攜帶者，而在-174G/C和-597G/A的G等位基因攜帶者中血漿IL-6水平明顯相對(duì)較高[6～9]。IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的不同個(gè)體間差異，調(diào)控機(jī)體內(nèi)IL-6的表達(dá)水平，進(jìn)而影響整個(gè)機(jī)體慢性炎癥的水平，參與衰弱的發(fā)生。

1.2 肌肉骨骼系統(tǒng) 隨著年齡增長，老年人運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的改變最明顯，容易出現(xiàn)肌肉容積減少及骨質(zhì)疏松，使老年人出現(xiàn)體重減輕、易疲倦、步速逐漸減慢等，最終導(dǎo)致衰弱。李凌[10]等人對(duì)老年衰弱與肌肉功能進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌肉功能與衰弱呈負(fù)相關(guān)，肌肉功能評(píng)分低的老年人更易發(fā)生衰弱，而通過鍛煉增強(qiáng)老年人肌肉力量可有效改善衰弱的發(fā)生及進(jìn)展。IL-6升高可影響機(jī)體血清蛋白水平、身體質(zhì)量、全身骨骼骨量、肌肉力量等，引起肌肉消耗增加及骨骼肌密度和質(zhì)量下降。在評(píng)估鍛煉對(duì)衰弱及炎癥因子影響的研究中，IL-6-174G/C多態(tài)性中攜帶GG基因型的老年人較攜帶CC、CG基因型的老年人有更快的步態(tài)速度，運(yùn)動(dòng)后身體機(jī)能改善更明顯，其不僅與老年人的肌肉力量相關(guān)，而且可作為一項(xiàng)老年人運(yùn)動(dòng)獲益更大的標(biāo)志[11]。一項(xiàng)對(duì)Medline、EMBASE、Ageline、科學(xué)核心網(wǎng)等8個(gè)數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)研究中也得出相同結(jié)果，認(rèn)為IL-6-174(GG)基因型改善了對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的功能適應(yīng)，并能更好地保護(hù)機(jī)體免受意外殘疾的影響，如果老年人具有與肌肉骨骼功能或炎癥相關(guān)的特定等位基因，則他們?cè)谶\(yùn)動(dòng)或體育鍛煉后可能具有更好的功能結(jié)局[12]。

此外，在為期4年的老年人隨訪中發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥顯著增加衰弱的發(fā)生，為2.5倍，和肌肉減少癥同時(shí)存在時(shí)可增加至5.8倍，且增加了跌倒、失能風(fēng)險(xiǎn)及死亡率等不良事件[13]。IL-6參與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能調(diào)控，可抑制成骨細(xì)胞的成骨及誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化作用，加速骨吸收。一項(xiàng)納入十二項(xiàng)研究的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)IL-6-174G/C的G等位基因與骨質(zhì)疏松易感性相關(guān)，而C基因攜帶者的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)降低[14]。在老年衰弱發(fā)病率的性別比較中，女性高于男性的重要原因可能是女性絕經(jīng)后雌激素水平明顯下降，出現(xiàn)骨密度降低、骨量減少而引起骨質(zhì)疏松，可能導(dǎo)致IL-6基因的異常表達(dá)。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，-572G/C的G等位基因增加了絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，骨骼力量的降低將限制老年人的日常軀體活動(dòng)、行動(dòng)遲緩，而這些又會(huì)加劇肌肉減少、機(jī)體失能的速度，是構(gòu)成衰弱的重要組分[15]。

1.3 代謝紊亂 老年衰弱與代謝紊亂，特別是與高糖環(huán)境密切相關(guān)，隨著越來越多老年人伴隨代謝失調(diào)，其疾病并發(fā)癥也帶來更大挑戰(zhàn)，衰弱是其中之一，胰島素抵抗是其中的主要機(jī)制。一項(xiàng)3.5年的隨訪前瞻性隊(duì)列研究報(bào)告了胰島素抵抗與衰弱之間呈正相關(guān)，HOMA胰島素抵抗(HOMA-IR)指數(shù)與疲勞、體重減輕和低握力顯著相關(guān)，增加衰弱的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。IL-6可通過影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、抑制胰島素分泌而誘發(fā)胰島素抵抗，除此之外，代謝紊亂也是一種慢性的低度炎癥狀態(tài)，其臨床發(fā)病與種族、遺傳因素等密切相關(guān)，有關(guān)IL-6基因多態(tài)性在高血脂、高血糖、高血壓等代謝綜合征(MS)各組分相關(guān)疾病的臨床報(bào)道較常見。一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果提示IL-6水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)，IL-6-174G/C的C基因攜帶者胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)增加，與MS的發(fā)生顯著相關(guān)，且血清CC型的IL-6水平升高明顯[17]。在我國寧夏人群中發(fā)還發(fā)現(xiàn)了-572G/C位點(diǎn)CG、GG基因型與其他炎癥因子有交互作用，可增加MS的患病風(fēng)險(xiǎn)[18]，且啟動(dòng)區(qū)的多態(tài)性與我國老年人群高血糖、糖尿病也密切相關(guān)[19，20]。IL-6基因多態(tài)性與代謝紊亂特別是胰島素抵抗存在著相關(guān)性，這可能為我們提供預(yù)防胰島素抵抗代謝紊亂的治療靶點(diǎn)，通過減輕胰島素抵抗，為預(yù)防及改善老年人衰弱提供幫助。

1.4 性激素、胰島素樣生長因子-1水平改變 在衰弱發(fā)生、發(fā)展過程中，內(nèi)分泌系統(tǒng)功能逐漸減退，激素水平的變化在其中起到重要作用，性激素及胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平降低最顯著。性激素與IGF-1是骨骼肌代謝所必需的，在維持肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度、防止細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激中起積極作用，特別是老年人的睪酮、雌激素水平降低可導(dǎo)致肌容積減少和肌力下降。在調(diào)查IGF-1、雌激素和雄激素與衰弱之間的關(guān)系研究中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于以上激素，缺乏的人比沒有缺乏的人更易發(fā)生衰弱，血清IGF-1、硫酸去氫表雄酮(DHEAS)水平的降低伴隨著IL-6升高，激素水平改變可引起炎性因子過度表達(dá)，反過來循環(huán)中的促炎因子也可累及內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致IGF-I、DHEAS等減少[5，21]。IL-6-174G/C多態(tài)性與激素水平是相關(guān)的，研究發(fā)現(xiàn)C基因攜帶者與血清睪丸激素水平降低有關(guān),與基因型CG攜帶者相比，CC純合子具有較低的胰島素樣IGF-1水平[21，22]。IL-6基因多態(tài)性影響多種激素水平改變導(dǎo)致廣泛的內(nèi)分泌功能障礙，可能加速衰弱發(fā)生及發(fā)展。

2. IL-6基因多態(tài)性與衰弱的危險(xiǎn)因素

2.1 社會(huì)負(fù)性應(yīng)激 從老年人群的社會(huì)結(jié)構(gòu)方面看，失去伴侶陪伴的老年人發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)更高。離婚或者喪偶的老人一般多為獨(dú)居，與外界的聯(lián)系較少，心理上會(huì)有失落感，可能造成心理上衰弱，情緒低落可引起攝食及活動(dòng)減少，又可引起身體上衰弱，負(fù)性生活事件會(huì)加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，往往出現(xiàn)較高水平的IL-6[23]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，喪親者的IL-6水平高于有伴侶陪伴的老人，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-6-174G純合子、-572C等位基因攜帶者的平均IL-6水平明顯增高，認(rèn)為攜帶以上幾種基因型的人群是高危人群[24]，社會(huì)負(fù)性應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致循環(huán)炎癥水平升高更明顯，引起衰弱的發(fā)生。

2.2 多病共存 多病共存不僅是衰弱重要的危險(xiǎn)因素，而且軀體共患病的數(shù)量越多衰弱風(fēng)險(xiǎn)越高，其中心血管系統(tǒng)疾病(CVD)與衰弱發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[25]。CVD患者中衰弱率大約是普通社區(qū)人群的3倍，老年心血管病患者的不良預(yù)后進(jìn)一步加速衰弱的進(jìn)展。IL-6在血管發(fā)生和重構(gòu)中發(fā)揮著多重功能，可通過增強(qiáng)黏附分子的釋放來促進(jìn)血管硬化的發(fā)生或發(fā)展，也可以刺激血管活性物質(zhì)的釋放，是造成心血管疾病發(fā)生和進(jìn)展的重要因素。研究表明IL-6相關(guān)基因組多態(tài)性可用作幾種心血管疾病的遺傳標(biāo)記，IL-6-572C/G、-174G/C多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腦梗死、冠心病等心血管疾病密切相關(guān)，其中-572C/G中G等位基因、-174G/C中C等位基因增加其患病風(fēng)險(xiǎn),加速衰弱的發(fā)展進(jìn)程[26～28]。

2.3 抑郁 抑郁是老年人衰弱的重要影響因子，其重要性我們從衰弱表型評(píng)估量表中也可見，抑郁量表是衰弱評(píng)定的一個(gè)項(xiàng)目[3]。一項(xiàng)2167名抑郁癥患者的薈萃分析中，衰弱的患病率為40.40%，抑郁癥患者的衰弱概率增加了約4倍[29]。炎癥因子可能與抑郁癥發(fā)病機(jī)理有關(guān)，“炎性假說”也被提出，更多的研究證據(jù)證實(shí)慢性炎癥是老年人抑郁和衰弱的發(fā)病機(jī)制，其中認(rèn)為炎癥過程促進(jìn)大腦神經(jīng)系統(tǒng)的變化，從而導(dǎo)致一些人易發(fā)生老年抑郁，白介素IL-6是重要的炎癥因子[30]。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)IL-6基因是抑郁發(fā)生的重要易感基因，IL-6-174G/C純合G等位基因的個(gè)體表現(xiàn)出抑郁癥狀增加，還會(huì)影響抗抑郁治療結(jié)果,而且G基因型的攜帶者比CC基因型的患者更難得到緩解，加重情緒低落、疲乏及軀體功能障礙等癥狀，引起衰弱的發(fā)生[31，32]。

2.4 認(rèn)知障礙 認(rèn)知障礙也可以出現(xiàn)衰弱的表現(xiàn)，因此有認(rèn)知性衰弱的表述，其是衰弱常見的誘因。身體衰弱與60%的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，低認(rèn)知功能人群發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且認(rèn)知功能障礙的存在增加衰弱對(duì)老年人不良臨床結(jié)局的預(yù)測效果[33]。在IL-6多態(tài)性與老年癡呆相關(guān)的研究中，發(fā)現(xiàn)-572G/C和-174G/C的C等位基因均與認(rèn)知障礙特別是老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在突觸可塑性、長期強(qiáng)化神經(jīng)發(fā)生和記憶鞏固中起到關(guān)鍵作用，隨著認(rèn)知障礙的惡化，機(jī)體衰弱也逐漸加重[34，35]。

綜上所述，我們可以看到IL-6基因多態(tài)性對(duì)衰弱的眾多發(fā)病機(jī)制和影響因素均有重要影響。從基因水平闡述衰弱的發(fā)生機(jī)理及預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸也是目前的大勢，當(dāng)前研究多在啟動(dòng)子區(qū)域，而且應(yīng)考慮到基因的地域、民族差異，未來需要我們?cè)诶夏晁ト跖cIL-6基因多態(tài)性的相關(guān)性分析上有更多直接地研究，進(jìn)一步為群體IL-6遺傳學(xué)研究和老年衰弱關(guān)聯(lián)性提供數(shù)據(jù)，也有助于從基因水平闡明各人群在衰弱機(jī)制上的差異，對(duì)衰弱的防治具有重要意義。