鄧迪，徐學(xué)聚，盛光耀，劉玉峰，張園

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒童血液腫瘤科，河南 鄭州 450052)

種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病(hydroavacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HVLLLPD)是一種臨床罕見的皮膚淋巴瘤，多見于兒童及青少年[1]。種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病臨床表現(xiàn)為患兒顏面部形態(tài)多樣性皮損，全身皮膚均可累及，病程長，預(yù)后不一[2]。因此，本研究回顧性分析2012年9月至2019年7月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的13例種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病患兒的臨床資料，以期了解兒童種痘水皰病樣淋巴瘤的臨床特點(diǎn)、病理特征、治療及預(yù)后，從而為進(jìn)一步了解這一特殊類型淋巴瘤的特點(diǎn)，探求臨床治療提供新的策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年9月至2019年7月收治的確診為種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病的患兒13例。通過病例記錄復(fù)習(xí)其臨床與病理資料，主要包括年齡、性別、臨床特征、臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、組織病理學(xué)表現(xiàn)、治療手段及預(yù)后等。臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果包括EB病毒、乳酸脫氫酶、IgE、肝功能轉(zhuǎn)氨酶的定量，采用免疫組化、EBER原位雜交和TCR對(duì)患者進(jìn)行病理學(xué)分析。

1.2 免疫組織化學(xué) 患者組織樣本經(jīng)中性甲醛固定和常規(guī)石蠟包埋后切片，厚度4 μm。HE染色后采用Max Vision法進(jìn)行免疫組化分析，每張切片均設(shè)陽性與陰性對(duì)照。

1.3 EBER原位雜交 患者組織樣本切片后經(jīng)二甲苯脫蠟，于無水乙醇中放置10 min，空氣干燥后可加胃酶處理，梯度脫水，室溫下空氣干燥后加地高辛標(biāo)記的EBV探針，加蓋玻片37 ℃雜交16 h，磷酸緩沖液(phosphate buffer saline，PBS)沖洗，滴加辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase，HRP)標(biāo)記的地高辛抗體，37 ℃孵育30 min，PBS沖洗，蘇木精復(fù)染。

1.4 TCR克隆基因重排分析 采用ABI3500DX型基因測序儀對(duì)患者樣本基因組DNA中TCR重排的克隆性進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 13例患兒中，男7例，女6例(男女比例為1.17∶1)，中位就診年齡為7歲(2～17歲)。所有就診患兒皮損表現(xiàn)為水皰、紅斑、腫脹、結(jié)痂、凹陷性瘢痕，分布于顏面部及四肢，部分患兒累及軀干。7例患兒伴發(fā)熱；8例患兒伴淺表淋巴結(jié)腫大；5例患兒伴肝大或(和)脾大。2例患兒蚊蟲叮咬后誘發(fā)和加重病情，表現(xiàn)為新發(fā)丘水皰疹，伴發(fā)熱。所有患兒均無光過敏。皮損好轉(zhuǎn)后遺留色素沉著。

2.2 輔助檢查 13例患兒中，10例患兒EBV定量增高(1.34×102～0.39×107IU·mL-1)；6例患兒乳酸脫氫酶輕度增高(354～464 U·L-1，正常值≤300 U·L-1)；6例患兒IgE呈不同程度增高(77.44～21 960 U·L-1，正常值≤50 U·L-1)；7例患兒肝功能轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高(43～182 U·L-1，正常值≤40 U·L-1)；9例患兒淋巴細(xì)胞亞群分析中，2例患兒NK細(xì)胞數(shù)值增高，Th細(xì)胞或Ts細(xì)胞數(shù)值減低；1例患兒NK細(xì)胞數(shù)值增高；1例患兒NK細(xì)胞數(shù)值減低伴Th細(xì)胞數(shù)值增高；1例患兒Th細(xì)胞數(shù)值減低。13例患兒病理報(bào)告免疫組化、EBER和TCR均陽性。11例表達(dá)T淋巴細(xì)胞表型，2例顯示為NK細(xì)胞表型。Ki-67指數(shù)不同程度升高(10%～100%)。所有患兒CD3陽性。4例患兒以CD4細(xì)胞為主，2例以CD8為主，7例CD4和CD8細(xì)胞混合。6例表達(dá)CD30。2例CD56染色呈局灶性或彌散性陽性。10例表達(dá)TIA-1，11例表達(dá)顆粒酶B。

2.3 治療 13例患兒中9例患兒接受抗病毒(更昔洛韋、重組人干擾素α-2b)、保肝、免疫抑制劑(如環(huán)孢素、沙利度胺、胸腺肽等)等一般治療，3例患兒通過口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，1例患兒接受MTX+DDGP(吉西他濱、順鉑、地塞米松、培門冬酶)化療。

2.4 遠(yuǎn)期隨訪 中位隨訪時(shí)間為48個(gè)月(1～82個(gè)月)，期間12例患兒存活，1例患兒死亡。

3 討論

種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病最初被認(rèn)為是一種具有嚴(yán)重的臨床癥狀、具有惡性潛能且與典型種痘樣水皰病( hydroa vacciniforme，HV) 無關(guān)的良性疾病，然而基于免疫組化和分子學(xué)的研究表明，該疾病主要是來自皮膚巢穴的T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞，往往表現(xiàn)為TCR基因單克隆重排，由此提出了“種痘水皰病樣淋巴瘤”的概念。2016年世界衛(wèi)生組織分類提出“種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病”取代了“種痘水皰病樣淋巴瘤”[3]。據(jù)相關(guān)研究顯示我國HVLLLPD發(fā)病平均年齡約7歲，男性患病率高于女性[4-5]。目前本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為患者存在免疫異常，EB病毒(epstein-barr virus，EBV)相關(guān)的淋巴增殖性腫瘤的發(fā)生與隨著年齡的增加而出現(xiàn)的免疫反應(yīng)減弱有著密切的關(guān)系，與慢性EBV活動(dòng)感染或潛伏感染及蚊蟲叮咬超敏反應(yīng)有關(guān)[6-7]。

種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病的皮損可遍布全身，主要分布于曝光部位如顏面部及四肢，軀干非曝光部位亦可累及，表現(xiàn)為水皰、紅斑、腫脹、結(jié)痂、凹陷性瘢痕[8]，本研究患兒臨床表現(xiàn)與上述相符。病理示病變在皮膚真皮層、皮膚附件及血管周圍，表現(xiàn)為表皮壞死變性，真皮、血管周圍及脂肪組織多形成核不規(guī)則中小異型淋巴細(xì)胞至單一的中大細(xì)胞浸潤。在形態(tài)學(xué)上，這些皮損與皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、累及皮膚的鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤相似，若不結(jié)合臨床，僅從形態(tài)學(xué)及EBV浸潤的細(xì)胞表型上很難將HVLLLPD與皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、累及皮膚的鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤區(qū)分[8]。本研究13例患兒皮膚病理組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查表現(xiàn)為真皮及其皮下組織血管周圍大量異形淋巴細(xì)胞浸潤，可形成血管炎或脂膜炎樣改變，免疫組化染色示浸潤瘤細(xì)胞以T細(xì)胞表型(CD3、CD45RO、CD4/CD8)為主，亦可以NK細(xì)胞表型(CD56)為主，多有細(xì)胞毒性T細(xì)胞蛋白(如TIA-1、顆粒酶B、穿孔素)表達(dá)及T細(xì)胞受體δ基因克隆性重排。

HVLLLPD與EBV感染的相關(guān)性已在多篇文獻(xiàn)中證實(shí)，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞EBER原位雜交陽性，外周血EBV載量增高，亦可在慢性活動(dòng)性EB病毒感染的基礎(chǔ)上出現(xiàn)皮膚癥狀[9-11]。本研究臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示10例患兒EBV定量增高；6例患兒乳酸脫氫酶輕度增高；6例患兒IgE呈不同程度增高；7例患兒肝功能轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高；13例患兒均為免疫組化、EBER和TCR均陽性，11例表達(dá)T淋巴細(xì)胞表型，2例顯示為NK細(xì)胞表型。與T細(xì)胞表型的HVLL相比，NK細(xì)胞表型的HVLLLPD在臨床表現(xiàn)上表現(xiàn)為相對(duì)“惰性”的特征，然而NK細(xì)胞表型的HVLLLPD有相對(duì)更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成系統(tǒng)性淋巴瘤，如侵襲性NK細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)外NK細(xì)胞淋巴瘤。在Iwatsuki等[12]研究中，11名病理為NK細(xì)胞表型的HVLL患者，在其確診之后2～14 a中，有5名患者病情進(jìn)展成了NK/T淋巴瘤。病理為NK細(xì)胞表型的患兒往往有更多的“脂膜炎”病變，浸潤性嗜酸性粒細(xì)胞增多，并且對(duì)蚊蟲叮咬高度敏感，可誘發(fā)和加重本病的病情，這可能是由于反復(fù)地對(duì)蚊咬過敏使EBV感染的淋巴樣細(xì)胞增生所致，本次病例分析也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

盡管種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病是一種T/NK細(xì)胞單克隆增殖性疾病，但是目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。HVLLLPD患者主要死于繼發(fā)嚴(yán)重感染及重要臟器浸潤。目前多采用抗病毒(阿昔洛韋、干擾素等)、免疫抑制劑等對(duì)癥支持治療，化療或者放療不推薦作為一線治療方案[8]。本研究13例患兒中1例患兒接受化療，余均接受抗病毒、保肝、口服小劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等一般對(duì)癥治療，48個(gè)月(1～81個(gè)月)中位隨訪期間，12例保守治療患兒病情控制，1例接受化療患兒雖短期內(nèi)疾病緩解，但隨后死于化療后骨髓抑制合并感染。

綜上所述，種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病是一種EBV相關(guān)的皮膚T淋巴細(xì)胞淋巴瘤，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，惡性程度不一，免疫組織化學(xué)和形態(tài)學(xué)研究有助于正確診斷，并應(yīng)綜合患兒對(duì)治療的反應(yīng)和其他因素采取個(gè)性化的治療方法。