黃占強(qiáng) 王兆鵬 齊海花 曹亞文 王娜

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1老年病科，河北 承德 067000；2皮膚科)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是包括復(fù)發(fā)性的呼吸暫停和間歇的缺氧發(fā)作〔1〕為特征的睡眠功能紊亂。缺氧與OSAHS相關(guān)聯(lián)引起氧化應(yīng)激增加、內(nèi)皮功能障礙和交感神經(jīng)活動〔2〕，反過來又會對其他器官和系統(tǒng)引起負(fù)面影響〔3～5〕。國外文獻(xiàn)上只有有限的研究表明OSAHS與骨密度存在關(guān)聯(lián)〔6～8〕，發(fā)生在呼吸暫停期間的間歇缺氧被認(rèn)為對骨代謝有負(fù)面影響〔9〕。骨質(zhì)疏松程度及治療效果可通過骨代謝標(biāo)志物反映。國外沒有研究評估骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(tPINP)水平。本研究的目的是明確骨代謝標(biāo)志物在OSAHS及非OSAHS患者的差異。

OSAHS患者甲狀腺功能減退患病率的報(bào)告差異很大，達(dá)2%～11%〔10，11〕，雖然甲狀腺功能減退是OSAHS的一個(gè)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，但仍有一些爭議，主要是由于研究報(bào)告缺乏臨床相關(guān)的關(guān)聯(lián)〔10〕。此外，有關(guān)OSAHS與亞臨床甲狀腺功能減退之間關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)還不充分〔12〕。本研究評估OSAHS與甲狀腺功能之間的相關(guān)性及OSAHS患者篩查甲狀腺功能的必要性。

1 材料和方法

1.1研究對象 選取2016年3月至2018年12月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年病科行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀明確診斷OSAHS患者89例，根據(jù)《OSAHS診治指南》〔13〕標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)分為輕、中、重度3組，AHI定義為在睡眠過程中每小時(shí)呼吸暫停加低通氣發(fā)生次數(shù)總和，AHI≥5次/h被認(rèn)為有OSAHS，輕度組29例(5次/h≤AHI<15次/h)、中度組30例(15次/h≤AHI<30次/h)，重度組30例(AHI≥30次/h)，對照組為排除OSAHS患者36例，受試者均來自本地區(qū)，排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、風(fēng)濕性疾病，既往有導(dǎo)致代謝障礙的疾病：神經(jīng)性厭食癥，如甲狀腺功能亢進(jìn)，惡性腫瘤等疾病，接受骨質(zhì)疏松治療或藥物治療可能影響骨代謝(噻嗪類、華法林、非甾體抗炎藥、肝素、激素替代治療)及接受過或正在接受持續(xù)氣道正壓通氣治療的患者。研究經(jīng)承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2研究方法

1.2.1體格檢查 記錄受試患者體重、身高，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。

1.2.2檢驗(yàn)指標(biāo) 所有受試患者抽血檢驗(yàn)血磷(P)、血鈣(Ca)、甲狀旁腺激素(PTH)、tPINP及血清β膠原特殊序列(β-CTX)、血清25羥維生素(25OH)D及血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，血清游離甲狀腺素(FT4)、血清促甲狀腺素(TSH)等。

1.2.3睡眠監(jiān)測 所有患者接受夜間睡眠監(jiān)測儀(型號：美國飛利浦Alice-PDX)檢測(時(shí)間大于7 h)，測試前8 h停用鎮(zhèn)靜類藥物或其他興奮類飲料，如咖啡、可樂、濃茶等，記錄患者AHI。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、方差分析、Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1一般情況比較 各組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，輕、中度組與對照組BMI無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，重度組與對照組BMI有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

2.2各組骨代謝標(biāo)志物指標(biāo)比較 各組血P、Ca、PTH、25(OH)D比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中、重度組血β-CTX、tPINP水平較對照組及輕度組顯著增加(P<0.05)，重度組血β-CTX、tPINP水平與中度組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 各組一般情況比較

與對照組比較：1)P<0.05

表2 對照組與OSAHS組骨代謝標(biāo)志物指標(biāo)比較

與對照組比較：1)P<0.05；與輕度組比較：2)P<0.05

2.3各組甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較 對照組與輕、中、重度3組患者甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。4組患者均無甲狀腺功能減退癥，對照組發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退癥1例(2.8%)，輕、中度組1例(3.5%、3.3%)，重度組2例(6.7%)，各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表3 各組甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的比較

2.4各項(xiàng)指標(biāo)與AHI的相關(guān)性分析 通過Pearson相關(guān)性分析顯示，BMI、tPINP、β-CTX與AHI呈正相關(guān)(r=0.578、0.500、0.626，P<0.01)，血Ca、血P、25(OH)D、PTH與AHI無相關(guān)性(r=0.141、-0.156、-0.101、0.217，P>0.05)。

2.5甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)與AHI的相關(guān)性 FT3、FT4、TSH與AHI無相關(guān)性(r=0.168、0.123、0.034，均P>0.05)。

3 討 論

國外研究顯示OSAHS患者的缺氧發(fā)生與骨代謝呈負(fù)性作用。慢性缺氧加速骨的再吸收通過下調(diào)成骨分化和加速破骨細(xì)胞活動〔14，15〕。骨代謝標(biāo)志物反映骨質(zhì)疏松程度及進(jìn)展。研究表明OSAHS患者存在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)增加，白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)已經(jīng)被證實(shí)〔16～18〕。OSAHS經(jīng)常發(fā)生在肥胖患者，肥胖通過體重介導(dǎo)和產(chǎn)生細(xì)胞因子及激素影響骨代謝〔19〕。缺氧已被證實(shí)增加人類和動物模型破骨細(xì)胞的數(shù)量和體積〔20，21〕，通過增加血管內(nèi)皮生長因子、IL-6的表達(dá)提升破骨細(xì)胞的作用〔20〕，減少破骨細(xì)胞分化和成熟〔22〕。國外目前有3個(gè)研究評估骨代謝和OSAHS之間的關(guān)系。前兩個(gè)研究由Uzkeser等〔7〕和Tomiyama等〔8〕報(bào)道，是一個(gè)小的研究人群，他們的發(fā)現(xiàn)為OSAHS組骨代謝的損傷提供了證據(jù)。Tomiyama等〔8〕研究50例有OSAHS的患者和15例對照患者，作為骨吸收標(biāo)志物，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子和尿液CTX水平在嚴(yán)重OSAHS患者與對照組及輕度OSAHS組患者升高有差異，并記錄了經(jīng)過3 w持續(xù)氣道正壓(CPAP)的治療這些標(biāo)志物水平減低。Terzi等〔23〕研究顯示，血β-CTX水平在OSAHS組也同樣升高。增加的氧化應(yīng)激、缺氧和炎癥或許也會影響OSAHS患者的骨代謝。缺氧直接引起骨細(xì)胞功能異常和缺氧相關(guān)性疾病，如慢性呼吸紊亂和貧血，它們和骨質(zhì)減少相關(guān)聯(lián)〔24，25〕。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡由于缺氧有利于破骨細(xì)胞而被打破〔7〕。缺氧也可刺激脂肪生成，破骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞起源于相同的前體細(xì)胞，脂肪生成可阻止成骨細(xì)胞分化〔26〕，本研究提示BMI與OSAHS程度輕、重呈正相關(guān)，提示肥胖患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加可能與缺氧有關(guān)。

本研究生化指標(biāo)中tPINP為骨形成標(biāo)志物，β-CTX為骨吸收標(biāo)志物，本研究結(jié)果支持中、重度OSAHS組血tPINP、β-CTX較對照組及輕度組升高，AHI與tPINP、β-CTX、BMI呈正相關(guān)，因此針對骨質(zhì)疏松患者，如合并OSAHS，在應(yīng)用藥物治療骨質(zhì)疏松同時(shí)，應(yīng)積極改善患者缺氧情況，定期監(jiān)測骨代謝標(biāo)志物水平，同時(shí)減輕體重、避免鎮(zhèn)靜藥物等治療，必要時(shí)可應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)改善氧合。

國外研究提示有幾種機(jī)制可能在OSAHS和甲狀腺功能減退的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮作用。OSAHS與甲狀腺功能減退之間的關(guān)系的機(jī)制包括黏膜蛋白沉積在上氣道導(dǎo)致上氣道阻塞，神經(jīng)病變引起的咽擴(kuò)張肌調(diào)節(jié)控制紊亂及呼吸中樞抑制的可能性〔27〕，患有亞臨床甲狀腺功能減退癥的患者更容易出現(xiàn)虛弱和肌痛，這些患者的肌力降低，可能導(dǎo)致骨骼肌力量不足，對正常的通氣或上呼吸道通暢至關(guān)重要〔28，29〕。實(shí)際上，患有繼發(fā)性呼吸暫停的甲狀腺功能減退患者可能被誤診為原發(fā)性O(shè)SAHS。這兩種情況下常見的癥狀和體征包括：肥胖、疲勞、性欲下降、情緒低落、注意力不集中、打鼾和出現(xiàn)呼吸暫停。臨床表現(xiàn)的重疊在睡眠診所的患者中造成了OSAHS診斷的重大風(fēng)險(xiǎn)，這些患者實(shí)際上未診斷出甲狀腺功能減退〔11，30〕。外亞臨床甲狀腺功能減退的個(gè)體往往是少癥狀，臨床表現(xiàn)可以包括非特定的癥狀，部分類似于明顯的甲狀腺功能減退，如疲勞、虛弱、體重增加、冷耐受和便秘〔12〕。Bahammam等〔31〕認(rèn)為，除非根據(jù)癥狀或體征懷疑甲狀腺功能減退，否則OSAHS患者中新診斷的甲狀腺功能減退病例的患病率太低，無法進(jìn)行常規(guī)篩查。Ozcan等〔32〕進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，其發(fā)現(xiàn)支持亞臨床和臨床甲狀腺功能減退的篩查，包括203例輕度到重度OSAHS患者，在評估甲狀腺功能時(shí)，發(fā)現(xiàn)11%(n=22)的患者有亞臨床甲狀腺功能減退和2%(n=4)明顯甲狀腺功能減退。甲狀腺功能與OSAHS嚴(yán)重程度之間沒有顯著相關(guān)性，但由于病例數(shù)較少，該研究可能說服力差。然而，研究人員認(rèn)為，OSAHS患者的甲狀腺功能評估是有必要的，這似乎不受這個(gè)研究結(jié)果的支持。

本研究OSAHS組共發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退患者4例，對照組1例，未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退癥患者，各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然AHI與FT3之間無相關(guān)性，但是P值接近0.05，如進(jìn)行大樣本觀察可能會得出更有說服力的結(jié)果，因此臨床工作中建議OSAHS患者常規(guī)篩查甲狀腺功能，這樣才能使更多患者受益。

本研究的局限性包括缺乏評估其他因素(身體活動水平，營養(yǎng)、鈣攝入，日光暴露)可能會影響骨代謝，同時(shí)沒有檢查患者有沒有骨性關(guān)節(jié)炎等可能，既往國外及國內(nèi)相關(guān)性研究較少，同時(shí)樣本量小，進(jìn)一步的對照研究OSAHS與骨代謝標(biāo)志物及甲狀腺功能之間的關(guān)系需要更大數(shù)量的患者組成。