曹建，李中東，郭榮，劉珍珍，焦婷婷，宋慶林

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬焦作市人民醫(yī)院 血液科，河南 焦作 454002；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科，河南 鄭州 450052)

免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)常以出血為主要臨床表現(xiàn)，但近年來研究發(fā)現(xiàn)ITP患者心腦血管栓塞事件發(fā)生率逐漸上升，低水平的血小板計數(shù)并不能阻止血栓形成，且有報道顯示栓塞事件的發(fā)生可使ITP患者死亡率增加50%[1]，其機制目前尚不清楚，可能與血小板的病理性補體激活所致的血管炎癥有關(guān)[2]。栓塞風(fēng)險與血小板低所致的出血風(fēng)險給ITP的治療帶來挑戰(zhàn)。本研究對1例ITP合并肺栓塞及腦出血患者進(jìn)行分析，以期提高臨床工作者對ITP合并栓塞的認(rèn)識，指導(dǎo)臨床治療。

1 病例資料

患者女，47歲，因鼻衄、皮膚瘀斑3 d就診于信陽市中心醫(yī)院，無頭暈、心悸、胸悶、關(guān)節(jié)腫脹等不適，查血常規(guī)：血小板5×109g·L-1，白細(xì)胞、血紅蛋白等無異常。風(fēng)濕全套、類風(fēng)濕檢查：陰性。生化、凝血功能指標(biāo)均在正常范圍。骨髓穿刺(2018年12月12日)結(jié)果示：骨髓增生活躍，巨核細(xì)胞發(fā)育成熟障礙。流式細(xì)胞學(xué)檢查：正常。染色體核型分析：正常。彩超未見肝脾、淋巴結(jié)腫大。確診為ITP。患者口服潑尼松片治療，每次55 mg，每日1次；皮下注射重組人促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)，每次15 000 U，每日1次。治療第10天血小板水平升高至80×109L-1，2018年12月27日停用TPO后血小板水平下降至30×109L-1，并出現(xiàn)頭暈、咳嗽、痰中帶血等癥狀，凝血功能(2018年12月29日)示：凝血酶原時間(protothrombin time，PT)為12.10 s(正常范圍：8.8～13.6 s)，活化的部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)為20.80 s(正常范圍：26～40 s)，D-二聚體為7.87 mg·L-1(正常范圍：0～0.3 mg·L-1)。頭顱CT(2018年12月30日)示：左側(cè)顳枕部硬膜下血腫。胸部CT(2018年12月30日)示：左肺下葉炎癥，右肺下葉慢性炎癥。經(jīng)止血、抗感染、輸血小板等治療后，患者血小板水平仍未升高，于2019年1月4日轉(zhuǎn)至華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，血常規(guī)(2019年1月5日)示血小板23×109L-1，生化、風(fēng)濕、類風(fēng)濕檢查均無異常，繼續(xù)口服潑尼松，每次55 mg，每日1次，同時口服艾曲波帕，每次50 mg，每日1次。痰培養(yǎng)(2019年1月7日)檢查示：白念珠菌感染。給予伏立康唑治療，咳嗽癥狀緩解不明顯，考慮合并肺動脈栓塞，查雙下肢血管彩超(2019年1月19日)，結(jié)果示左側(cè)小腿肌間靜脈血栓形成。肺動脈CTA(2019年1月19日)示：右下葉后基底段及左肺下葉后基底段分支可見充盈缺損，考慮肺栓塞，左側(cè)胸腔積液合并左肺下葉節(jié)段性肺不張。因血小板水平低于30×109L-1，未行抗凝治療，血小板水平正常后出院，患者自行停服艾曲波帕。2019年2月22日于信陽市中心醫(yī)院復(fù)查，血小板30×109L-1，再次住院接受丙種球蛋白(400 mg·kg-1，第1～5天)沖擊聯(lián)合TPO(每次15 000 U，每日1次，皮下注射)治療，艾曲波帕口服每次50 mg，每日1次，效果不佳，血小板水平始終波動于(2～5)×109L-1，后于2019年3月4日轉(zhuǎn)入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，血小板為4×109g·L-1，白細(xì)胞總數(shù)及血紅蛋白等無異常，肝腎功能、風(fēng)濕、類風(fēng)濕檢查、凝血功能均正常。給予大劑量地塞米松治療，每次40 mg，每日1次，連續(xù)4 d沖擊治療，同時采用伏立康唑抗真菌治療，患者血小板水平仍不升，于入院后第7天(2019年3月5日)給予西羅莫司治療，口服，每次1 mg，每日1次，并保持西羅莫司濃度于5～10 ng·mL-1，15 d后患者血小板水平升至32×109L-1。凝血功能(2019年3月11日)示：PT為12.50 s，APTT為24.8 s，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)為0.73 g·L-1，D-二聚體為30.99 mg·L-1。肺動脈CTA(2019年3月12日)示：雙上肺動脈分支少許栓子形成，雙肺下葉炎癥，雙側(cè)胸腔積液，雙下肺膨脹不全。下肢血管彩超(2019年3月12日)示：左側(cè)肌間靜脈血栓形成。請介入科及心內(nèi)科會診后，給予低分子肝素鈣2 000 IU皮下注射，每天2次，8 d后下肢血管彩超示左小腿肌間靜脈血栓較前減小。將低分子肝素鈣改為口服利伐沙班，每次5 mg，每天1次，患者于2019年4月5日晨間突發(fā)意識障礙、四肢抽搐、口吐白沫，查四肢肌力減弱，左側(cè)巴彬斯基征陽性，血小板84×109g·L-1，白細(xì)胞、血紅蛋白水平正常，PT為11.10 s，APTT為22.70 s，F(xiàn)IB為1.23 g·L-1，D-二聚體為1.02 mg·L-1，頭顱CT示右側(cè)頂葉腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。給予200 g·L-1甘露醇脫水降顱內(nèi)壓，及時輸注血小板，給予卡絡(luò)磺鈉每次120 mg，每日1次，酚磺乙胺每次1.5 g，每日1次，止血等。復(fù)查頭顱CT(2019年4月6日)示：右側(cè)頂葉腦出血范圍較前擴大，蛛網(wǎng)膜下腔出血較前增多，于2019年4月7日因腦室出血而死亡。

2 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，發(fā)病率為5/10萬～10/10萬[3]，由于血小板產(chǎn)生不足和血小板被破壞，導(dǎo)致外周血血小板計數(shù)減少(≤100×109L-1)，所以ITP患者多表現(xiàn)為出血癥狀，合并血栓栓塞者較少見。國外一項針對7 225例ITP患者的研究報道ITP合并動、靜脈血栓事件發(fā)生率分別約為15%和6.9%[2]，合并肺栓塞及腦出血者目前尚無文獻(xiàn)報道。

國外臨床研究證實ITP患者靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolic event，VTE)的發(fā)生率確實高于一般人群[4-5]。本例患者風(fēng)濕、類風(fēng)濕、抗磷脂抗體檢查均為陰性。國外研究發(fā)現(xiàn)，25%的抗磷脂抗體陽性患者在2.5 a內(nèi)形成血栓[6-7]，狼瘡抗凝物陽性或抗心磷脂抗體滴度增高(>40 U)時，VTE風(fēng)險增加[6]。在治療過程中，該患者接受大劑量糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白沖擊、血小板輸注、TPO、艾曲波帕等治療。二線治療藥物如環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗[8]，促血小板生成藥物如艾曲波帕和TPO等[9-10]，均有合并血栓形成的文獻(xiàn)報道。該患者為中年女性，既往無心血管危險因素及脾切除史。一項多中心研究顯示，年齡大于60歲、脾切除和激素治療是血栓事件的獨立危險因素[11]。國內(nèi)一項針對699例ITP患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高齡(>60歲)、反復(fù)治療的難治/復(fù)發(fā)ITP(≥3次)、心血管危險因素多(≥3個)、既往存在血栓病史的患者血栓形成風(fēng)險較高，不同于國外研究的是，國內(nèi)研究未發(fā)現(xiàn)脾切除與血栓發(fā)生明顯相關(guān)[12]。

丹麥一項研究顯示部分ITP患者合并VTE時血小板計數(shù)較低，10例合并VTE的ITP患者中，2例血小板計數(shù)分別為30×109L-1和34×109L-1[13]；另有研究發(fā)現(xiàn)43例發(fā)生血栓事件的患者中，9例血小板計數(shù)<50×109L-1[11]。本例患者發(fā)生VTE時血小板水平為26×109L-1，可見血小板計數(shù)低似乎并不能預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生。

臨床治療ITP過程中，需平衡出血及血栓風(fēng)險，因此很難確定ITP發(fā)病期間VTE的管理及抗凝治療的持續(xù)時間。目前ITP的診斷治療指南及專家共識尚未提及關(guān)于ITP合并VTE的防治[3,14]。國外學(xué)者認(rèn)為，ITP患者血小板水平低于20×109L-1時，發(fā)生出血可能性較大，治療以預(yù)防出血為主，對于血栓高風(fēng)險的ITP患者，仍建議盡早行抗凝或抗血小板治療，建議啟動抗凝治療的最低血小板水平為30×109L-1，但尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[15]。另有學(xué)者認(rèn)為對于血栓形成高風(fēng)險的ITP患者，即使患者血小板水平低于30×109L-1，也可在快速提升血小板的同時聯(lián)合半量或全量抗凝劑預(yù)防血栓，抗凝治療時間的長短取決于靜脈血栓栓塞的類型及是否存在可逆轉(zhuǎn)的血栓形成危險因素[16]。本例患者對大劑量激素及丙種球蛋白沖擊反應(yīng)均較差，隨后聯(lián)合西羅莫司升血小板治療，血小板于聯(lián)合西羅莫司治療后13 d開始穩(wěn)定上升，于患者血小板大于30×109L-1時啟動抗凝治療，給予低分子肝素皮下注射，期間動態(tài)監(jiān)測凝血功能，均在正常范圍，復(fù)查血管彩超，左下肢肌間血栓較前縮小，再次請介入科會診后，建議口服利伐沙班。美國FDA建議利伐沙班用于預(yù)防VTE的劑量為每次10 mg，每天1次。有文獻(xiàn)報道口服小劑量利伐沙班(每次10 mg)，持續(xù)1～40 d，抗凝效果優(yōu)于伊諾肝素，且出血風(fēng)險更小[17]。本研究中將低分子肝素改為口服利伐沙班，每天10 mg，為降低出血風(fēng)險，一天后改為每次5 mg，每天1次，患者出現(xiàn)腦出血。

ITP患者合并出血在臨床上很常見，但出血多于患者血小板水平較低時發(fā)生，通常ITP患者血小板低于20×109L-1時，易合并嚴(yán)重出血[18]。皮膚瘀點、瘀斑為ITP患者最常見的出血表現(xiàn)，顱內(nèi)出血較少見，顱內(nèi)出血是ITP的主要致死原因[18]。ITP患者顱內(nèi)出血最常見部位為腦實質(zhì)及蛛網(wǎng)膜下腔[19]，該患者治療期間首次出血部位為左側(cè)顳枕部硬膜下，硬膜下出血在ITP腦出血中很罕見，硬膜下血腫常伴有外傷史，而該患者無外傷史，考慮其為自發(fā)性硬膜下血腫。文獻(xiàn)報道，隨著ITP的治療，出血量較小的硬膜下血腫可逐漸自行吸收[19-20]，該患者未接受手術(shù)治療，后硬膜下血腫逐漸消失。對于ITP患者，發(fā)生腦出血最常見的誘因包括外傷、高齡、高血壓病史、病毒感染等，該患者再次腦出血時血小板水平在84×109g·L-1無上述誘發(fā)因素。有研究表明，ITP患者較正常人血小板第3因子有效活性降低，血塊收縮試驗百分比明顯減少[21]。該患者盡管血小板水平接近正常，但可能因其血小板功能較常人低，因而自發(fā)顱內(nèi)出血。

總之，對于合并VTE的ITP患者，抗凝治療需個體化，對于既往有栓塞病史、脾切除術(shù)后及高齡等高血栓風(fēng)險患者，早期完善血栓易發(fā)風(fēng)險因素，如風(fēng)濕、類風(fēng)濕、抗磷脂抗體等的檢查，及時完善血管彩超等檢查，排除血栓可能，同時慎重選擇治療藥物，必要時可早期聯(lián)合抗凝藥物治療，預(yù)防血栓事件發(fā)生?？鼓委熯^程中需動態(tài)監(jiān)測凝血功能等，防止出血可能。