邢惟青，左麗，吳斌，王茜

（深圳市藥物警戒和風(fēng)險管理研究院 藥品監(jiān)測部，廣東 深圳 518000）

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism，簡稱甲亢）是指由多種病因引起體內(nèi)的甲狀腺激素分泌過多，進(jìn)入血液后作用于全身組織和器官，表現(xiàn)出神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)的一組疾病的總稱［1］。目前治療甲亢首選抗甲狀腺藥物，而甲巰咪唑（methimazole）由于其半衰期長、肝損害發(fā)生率相對較低，適用范圍廣、服用方便且價格便宜等優(yōu)勢在臨床上作為治療甲亢的一線用藥使用甚為廣泛［2］。粒細(xì)胞缺乏是該藥使用過程中不常見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，由于國產(chǎn)甲巰咪唑（他巴唑）易引起粒細(xì)胞缺乏，進(jìn)口甲巰咪唑（賽治）引起粒細(xì)胞缺乏的情況少見，且隨著甲亢發(fā)病率的逐年升高，有研究顯示其發(fā)病率為3%，故進(jìn)口甲巰咪唑片（賽治）的使用量也呈現(xiàn)逐年升高趨勢，關(guān)注及監(jiān)測其引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)亦顯得尤為重要［3-4］。本院收到1 例醫(yī)院上報的服用甲巰咪唑片（賽治）引起粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致死亡的病例，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者，女，34 歲，于2018 年4 月15 日因頸部腫大7 天就診本市某醫(yī)院普外門診，經(jīng)檢測甲功5 項及甲狀腺彩超（未測血常規(guī)）初步診斷甲亢，于4 月16 日開具甲巰咪唑片（商品名：賽治）1 瓶，10 mg/次，一日三次；維生素B4 片一瓶10 mg/次，一日三次。5 月20 日患者復(fù)診檢測甲功5 項（未測血常規(guī)），檢查結(jié)果顯示未好轉(zhuǎn)，醫(yī)囑開具甲巰咪唑片（商品名：賽治）3 瓶，10 mg/次，一日三次；維生素B4 片一瓶，10 mg/次，一日三次。6 月24 日患者不明原因發(fā)熱、腹痛、腹瀉、乏力、咽痛（停用甲巰咪唑片）在診所輸液（具體藥物及劑量不詳）治療無明顯好轉(zhuǎn)后于6 月26 日18 時37 分至本市該醫(yī)院急診科就診。入院體格BP：71/47 mmHg，口唇蒼白，咽充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，見膿點，上腹、臍周壓痛。血常規(guī)+CRP 檢測提示：白細(xì)胞0.7×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值0.0×109/L、單核細(xì)胞絕對值0.01×109/L、淋巴細(xì)胞絕對值0.5×109/L、中性粒細(xì)胞百分率3.0%、CRP＞180 mg/L及合并急診腎功組合Ⅰ（尿素氮15.1 mmol/L）、急診電解質(zhì)組合（鉀2.93 mmol/L，鈣1.99 mmol/L）、急診隨機(jī)葡萄糖、急診心肌酶組合I、急診β-HCG檢查，診斷：乏力查因、甲亢、急性胃腸炎、急性化膿性扁桃體炎、電解質(zhì)紊亂。急診予多巴胺、重酒石酸間羥胺升壓、補(bǔ)鉀及補(bǔ)液等對癥處理后擬“急性胃腸炎”于16 日20∶20 收住內(nèi)二科。入院診斷：①急性胃腸炎；②膿毒癥膿毒性休克；③急性化膿性扁桃體炎；④甲狀腺功能亢進(jìn)癥；⑤電解質(zhì)紊亂。內(nèi)二科予以三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、腹部B 超、糞培養(yǎng)等完善相關(guān)檢查。結(jié)果提示：白細(xì)胞0.4×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值0.0×109/L、單核細(xì)胞絕對值0.01×109/L、淋巴細(xì)胞絕對值0.2×109/L、中性粒細(xì)胞百分率5.3%；N端腦利鈉肽3 450 pg/mL；促甲狀腺素0.000 mIU/L、總?cè)饧紫僭彼?.69 nmol/L；白蛋白26.5 g/L；凝血酶原時間17.60 s，PT 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.61 INR。內(nèi)二科予多巴胺、去甲腎升壓，頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉+鹽酸左氧氟沙星抗感染、血必凈抗炎抗毒素，止瀉、升白細(xì)胞、抗休克、補(bǔ)液及維持水電解質(zhì)平衡等處理后因病情危重于6 月27 日10∶40 轉(zhuǎn)入ICU 監(jiān)護(hù)治療。轉(zhuǎn)入后予告病危，ICU 予抗感染、抗真菌、重組粒細(xì)胞刺激因子促白細(xì)胞增長、甲潑尼龍減輕減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，靜注人免疫球蛋白及維持血壓、護(hù)肝、擴(kuò)容補(bǔ)液等對癥支持治療后患者于27 日15∶30 呼之不應(yīng)、頸動脈搏動消失，ICU 予反復(fù)心肺復(fù)蘇、去甲腎上腺素、多巴胺、腎上腺素、心率等積極搶救后，患者仍于27 日20∶52 宣布臨床死亡。死亡原因：膿毒性休克、膿毒癥、粒細(xì)胞缺乏、甲狀腺功能亢進(jìn)。

2 討論

2.1 該例患者死亡情況討論

甲巰咪唑片（賽治）產(chǎn)品說明書中不良反應(yīng)項下記載的第一個不常見的不良反應(yīng)即粒細(xì)胞缺乏癥，出現(xiàn)在大約3‰～6‰病例中，在治療開始后數(shù)周或數(shù)月也可以出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，如果出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥必須停藥，因此在開始治療前，應(yīng)提醒患者注意粒細(xì)胞缺乏癥的癥狀（口腔炎、咽炎、發(fā)熱），推薦對血細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。甲巰咪唑片（賽治）亦嚴(yán)禁用于中到重度血細(xì)胞計數(shù)紊亂（中性粒細(xì)胞減少）的患者。本例報告的患者在使用甲巰咪唑片（賽治）治療前未監(jiān)測血常規(guī)，無法獲知其本身是否屬于中性粒細(xì)胞減少的患者即該藥的禁忌使用患者；患者用藥一個月后復(fù)診，經(jīng)甲功五項檢查甲亢未好轉(zhuǎn)，且未監(jiān)測血常規(guī)的情況下，也沒有對用藥方案作出調(diào)整；患者在發(fā)生不明原因發(fā)熱、腹痛、腹瀉、乏力、咽痛時并未第一時間想到此可能為甲巰咪唑片（賽治）引起的粒細(xì)胞缺乏癥的癥狀，也沒有第一時間聯(lián)系經(jīng)治醫(yī)生進(jìn)行處理，錯過了粒細(xì)胞缺乏癥盡早診斷治療的最佳黃金時間；患者入院時粒細(xì)胞缺乏癥合并感染、休克，病情兇險，同時疾病進(jìn)展亦非?？欤蚧颊邿o自身免疫力，病情重基礎(chǔ)情況差，最終死亡。

2.2 臨床應(yīng)對措施

粒細(xì)胞缺乏癥，是指外周血白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)低于2.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值低于0.5×109/L［5］。中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L 時具有很大的感染危險性，臨床上常出現(xiàn)高熱、畏寒、咽痛、頜下及頸部淋巴結(jié)腫大、壓痛等癥狀，以及由于繼發(fā)感染而引起化膿性扁桃體炎、口腔黏膜和咽峽部潰瘍、肺炎、尿路感染、甚至膿毒血癥或敗血癥，預(yù)后極差，病死率達(dá)60%～80%［6-7］。本報告提示：雖然甲巰咪唑片所致粒細(xì)胞缺乏并不常見，但一旦發(fā)生不及時處理很容易致命，所以在用藥過程中對于粒細(xì)胞缺乏癥的預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生，開始用藥治療前，對血細(xì)胞進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，排除禁忌癥用藥，嚴(yán)格按照適應(yīng)癥用藥，并做好患者定期復(fù)查血常規(guī)的宣教工作，最好每周進(jìn)行一次血常規(guī)監(jiān)測，同時密切監(jiān)測有無口腔炎、咽痛、發(fā)熱等癥狀，提高患者對服用甲巰咪唑片不良反應(yīng)的認(rèn)知度及警惕性，盡早發(fā)現(xiàn)盡早診斷，立刻停藥和對癥支持治療。

大多患者服用甲巰咪唑片所致的粒細(xì)胞缺乏癥合并感染及時發(fā)現(xiàn)后經(jīng)過積極提升白細(xì)胞、早期經(jīng)驗性抗感染、根據(jù)細(xì)菌學(xué)檢查進(jìn)一步窄譜抗生素治療、全程嚴(yán)格保護(hù)性隔離、精心基礎(chǔ)護(hù)理以及合理飲食指導(dǎo)下，患者能夠在2～13 d 恢復(fù)［8-10］。有報道稱甲巰咪唑片引起的粒細(xì)胞缺乏癥與劑量呈正相關(guān)。該藥臨床常用劑量為30 mg/d，通過將30 mg/d 與15 mg/d 的該藥的有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果提示兩種劑量的甲巰咪唑片的有效率無顯著性差異，而15 mg/d的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于30 mg/d［11-12］?？梢姡┝考讕€咪唑片的治療安全性更高，治療效果確切，建議臨床在該藥的適應(yīng)癥范圍內(nèi)盡可能選擇小劑量作為常規(guī)推薦劑量。

綜上所述，粒細(xì)胞缺乏是甲巰咪唑片不常見的不良反應(yīng)，但是一旦發(fā)生，救治難度大，致死率高。用藥前及剛開始用藥期間密切監(jiān)測血常規(guī)、提高患者對該藥的不良反應(yīng)認(rèn)知對于及早發(fā)現(xiàn)及早救治至關(guān)重要，同時臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕使用風(fēng)險，盡可能選擇安全性高、不良反應(yīng)少的治療劑量。