何金俠

天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院 綜合內(nèi)科，天津 301900

頑固性高血壓是由遺傳因素和環(huán)境因素共同引起的一種疾病。不管是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，頑固性高血壓現(xiàn)有的管理和治療模式都不完善?；ヂ?lián)網(wǎng)時(shí)代的到來(lái)，為頑固性高血壓管理提拱了新思路，本文就近年來(lái)頑固性高血壓的流行病學(xué)、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和診治理念進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

評(píng)估真正頑固性高血壓患病率的理想設(shè)計(jì)是對(duì)高血壓患者進(jìn)行大規(guī)模前瞻性的隊(duì)列研究。這些患者應(yīng)在應(yīng)用至最大耐受劑量的三種不同類(lèi)型的降壓藥(包括利尿劑)后，通過(guò)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)確定血壓控制情況。到目前為止，這樣的前瞻性研究還沒(méi)有發(fā)表，頑固性高血壓的患病率來(lái)自觀察研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的估計(jì)。由于診斷方法的不同以及未排除假性頑固性高血壓，在接受抗高血壓治療的患者中頑固性高血壓的患病率差異很大，從9%到18%不等[3]。一項(xiàng)包括961035 個(gè)病例的Meta分析[4]報(bào)告顯示，20項(xiàng)觀察性研究的平均頑固性高血壓患病率為13.7%(95%CI=11.2～16.2)，4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的平均患病率為16.3%(95%CI=10.7～21.9)。然而，藥物使用不當(dāng)、藥物依從性差和白大衣效應(yīng)所造成的假耐藥在這些研究中不能排除。

在西班牙的一項(xiàng)研究中登記的68 045名高血壓患者中，有8 295人(12.2%)在服用三種或三種以上的抗高血壓藥物(包括利尿劑)，但排除白大衣高血壓后，患病率降至5 184 人(7.6%)[5]。MINISAL-SIIA 研究，包括了從47個(gè)意大利中心招募的1284名高血壓患者，排除了那些患有繼發(fā)性或白大衣高血壓的患者，頑固性高血壓患病率在穩(wěn)定藥物治療患者中占8.2%，年齡和體重指數(shù)每增加1s.d將提高1.5倍。

2 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

頑固性高血壓與不良健康后果有關(guān)。一項(xiàng)回顧性分析包括205 750例美國(guó)新發(fā)高血壓患者，頑固性高血壓的發(fā)生率為1.9%，頑固性高血壓患者基線糖尿病發(fā)生率(17.7%)高于治療性高血壓患者(9.6%)。此外，多變量調(diào)整分析顯示，頑固性高血壓與心血管事件(心肌梗死、充血性心力衰竭或卒中)的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān) (HR 1.47，95%CI=1.33～1.62;P＜0.001)。

四項(xiàng)后續(xù)研究的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了頑固性高血壓與心血管事件之間的關(guān)聯(lián)[6]。然而，這些研究中只有一項(xiàng)應(yīng)用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)排除了假性患者，沒(méi)有任何研究評(píng)估治療的依從性。使用ABPM的研究評(píng)估了436 例診斷高血壓的慢性腎臟疾病(CKD)患者的頑固性高血壓、心血管和腎臟事件的關(guān)系。在這項(xiàng)研究中，頑固高血壓患者心血管事件(HR 1.98，95%CI=1.14～3.43)和腎事件(HR 2.66，95%CI=1.62～4.37)的風(fēng)險(xiǎn)高于非頑固性(心血管事件HR1.24，95%CI=0.55～2.78;腎HR 1.18，95%CI=0.45～3.13)或持續(xù)高血壓(心血管事件HR1.11，95%CI 0.67-1.84;腎HR 2.14，95%CI 1.35-3.40)。

在包括14684例患者的ALLHAT 研究中，頑固性高血壓與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(HR 1.30，95%CI=1.11～1.52)、冠心病(HR 1.44，95%CI=1.18～1.76)，心力衰竭(HR 1.88，95%CI=1.52～2.34)，卒中(HR 1.57，95%CI=1.18～2.08)和終末期腎病(ESRD;HR 1.95，95%CI=1.11～3.41) [9]。同樣，470 386名高血壓患者參加南加州凱撒長(zhǎng)老會(huì)保健計(jì)劃的縱向隊(duì)列研究，報(bào)告了頑固性高血壓和全死因死亡率(HR 1.06，95%CI=1.03～1.08)，缺血性心臟事件(HR 1.24，95%CI=1.20～1.28)，充血性心力衰竭(HR 1.46，95%CI=1.40～1.52)，腦血管意外(HR 1.14，95%CI=1.10～1.19)和ESRD(HR 1.32，95%CI=1.27～1.37)顯著相關(guān)性[6]。我國(guó)包括了1911名接受治療的高血壓患者的研究顯示，與無(wú)頑固性高血壓史相比，頑固性高血壓與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(HR 2.22，95%CI=1.21～4.05) [7]。與頑固性高血壓相關(guān)的并發(fā)癥高發(fā)生率表明這些高?；颊咝枰訌?qiáng)治療。

3 診斷

頑固性高血壓指的是盡管使用了三種以上合適劑量降壓藥聯(lián)合治療(一般應(yīng)該包括利尿劑)，血壓仍未能達(dá)到目標(biāo)水平，使用四種或四種以上降壓藥物血壓達(dá)標(biāo)也應(yīng)考慮為頑固性高血壓。部分病人存在遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)方面的因素，多數(shù)病人還應(yīng)該尋找原因，針對(duì)具體原因進(jìn)行治療。

4 治療

血壓調(diào)節(jié)依賴(lài)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、心臟以及主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈壓力感受器之間的傳入和傳出神經(jīng)交通。特別是，腎交感神經(jīng)在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。腎臟的傳出交感神經(jīng)刺激腎素釋放、血管緊張素生成和醛固酮增多，促進(jìn)鈉和水潴留，減少腎血流量[7]。高血壓患者，尤其是頑固性高血壓患者，對(duì)腎臟交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)增加[8]。頑固性高血壓的其他原因包括CKD、醛固酮增多癥和阻塞性睡眠呼吸暫停[9]。

一旦經(jīng)ABPM 確認(rèn)并評(píng)估依從性后，治療頑固性高血壓的方法應(yīng)是全面的，除了藥物治療，還應(yīng)包括生活方式 (例如減輕超重患者的體重，減少飲食中鹽攝入量，避免過(guò)量的酒精攝入以及增加體力活動(dòng))和風(fēng)險(xiǎn)因素 (如血脂異常、胰島素抵抗、糖尿病患者血糖控制不良及吸煙) 的管理[10-11]。

4.1 藥物治療

頑固性高血壓的藥物優(yōu)化治療方案應(yīng)遵循于以下的原則:第一，使用不同作用機(jī)制的降壓藥物組合[12]。第二，根據(jù)降壓藥物的分子結(jié)構(gòu)，使用長(zhǎng)效降壓藥[13]。第三，將每種藥物應(yīng)用到不產(chǎn)生不良反應(yīng)的最高劑量。第四，在藥物組合中加入利尿劑。第五，一旦通過(guò)替換和組合藥物類(lèi)別找到了正確適宜的降壓的組合后，可通過(guò)包含兩種或三種可調(diào)劑量的單片組合片劑來(lái)增加患者的依從性。第六，如果沒(méi)有禁忌癥，使用醛固酮受體拮抗劑或β-受體阻滯劑。

當(dāng)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑加入到現(xiàn)有多種降壓藥物聯(lián)合方案時(shí)，可顯著降低血壓[14-16]。迄今為止，支持使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的最有力證據(jù)來(lái)自醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的PATHWAY-2試驗(yàn)。在這個(gè)雙盲的安慰劑對(duì)照研究中，335名患者被隨機(jī)分為螺內(nèi)酯、多沙唑嗪、比索洛爾和安慰劑組[17]。結(jié)果顯示安體舒通組對(duì)家庭收縮壓的平均降低幅度為8.7 mmHg(95%CI=7.7～9.7 mm-Hg)，安慰劑組為4.0 mmHg(95%CI=3.0～5.0 mmHg)，多沙唑嗪組 4.5 mmHg(95%CI=3.5～5.5 mmHg)，比索洛爾組4.3 mmHg(95%CI=3.4～5.1 mmHg)，安體舒通大于多沙唑嗪和比索洛爾的血壓平均降低值。根據(jù)血漿腎素水平的基線分布，螺內(nèi)酯是最有效的降壓藥物，成為個(gè)體患者最佳藥物選擇的可能性最大。在接受螺內(nèi)酯治療的285患者中，僅有6 例患者出現(xiàn)一過(guò)性血鉀超過(guò)6.0 mmol/L。該觀察結(jié)果表明螺內(nèi)酯可以在沒(méi)有過(guò)度高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用。但是PATHWAY-2試驗(yàn)結(jié)果不能外推到估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率＜45 mL·min-1/1.73 m2的頑固性高血壓患者的治療中，因?yàn)檫@類(lèi)患者被排除在實(shí)驗(yàn)之外。

螺內(nèi)酯最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是乳房脹痛伴或不伴乳房發(fā)育，尤其是男性。在有這種副作用的病人中，阿米洛利可以作為替代藥物。阿米洛利拮抗腎遠(yuǎn)端集合管中上皮鈉通道，發(fā)揮間接醛固酮拮抗劑的作用。

還可以選擇動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑，如鉀通道開(kāi)放劑米諾地爾或選擇性?xún)?nèi)皮素A 型拮抗劑達(dá)魯桑坦治療頑固性高血壓[18-19]。然而，由于其副作用如液體滯留、水腫(出現(xiàn)在超過(guò)25%的患者)、乳頭狀心肌和左心室心內(nèi)膜下局灶性壞死、心律失常、心包積液和心力衰竭，限制了它們的臨床應(yīng)用范圍。

在藥物方案的每個(gè)優(yōu)化步驟之后，應(yīng)在2～3周內(nèi)重復(fù)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)以確定是否達(dá)到了足夠的降壓效果。如果需要進(jìn)一步調(diào)整治療，以2～3周的間隔重復(fù)一次直到血壓控制合理。一旦白天和夜間的血壓得到控制，可每隔3～6個(gè)月重復(fù)一次動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。

4.2 器械治療

頑固性高血壓器械治療包括腎臟去神經(jīng)化、壓力反饋激活療法和動(dòng)靜脈吻合術(shù)。

4.2.1 腎臟去神經(jīng)化

在高血壓患者使用腎臟去神經(jīng)化來(lái)降低血壓是基于交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟在高血壓發(fā)病機(jī)制中所起作用的有力證據(jù)。2009年，非隨機(jī)SYMPLICITY HTN-1實(shí)驗(yàn)[20]報(bào)道了經(jīng)皮射頻導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)去神經(jīng)是治療頑固性高血壓的一種可行、安全、有效的干預(yù)措施。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在腎臟去神經(jīng)后12 m，這些患者的平均收縮壓/舒張壓降低了27/17 mmHg。HTN-2試驗(yàn)隨機(jī)分配給106名頑固性高血壓患者(平均5.2 種藥物，血壓178/98 mmHg)接受腎失神經(jīng)術(shù)，繼續(xù)目前的治療或單獨(dú)繼續(xù)目前的治療。6 個(gè)月去神經(jīng)組血壓平均下降32/12 mmHg，而對(duì)照組無(wú)明顯變化。

而單盲SYMPLICITY HTN-[21]3試驗(yàn)的結(jié)果卻顯示去神經(jīng)支配組(n=364)與對(duì)照組(n=171)相比，收縮壓下降分別為14.1 / 11.7 mmHg，舒張壓下降分別為6.8 / 4.8 mmHg。表明去神經(jīng)化在臨床干預(yù)治療頑固性高血壓患者的結(jié)果是令人不滿意的[22-29]。

鑒于在頑固性高血壓患者中腎臟去神經(jīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，隨后的SPYRAL HTN-OFFMED 試驗(yàn)納入了未經(jīng)治療的高血壓或經(jīng)治療的輕度高血壓患者，并評(píng)估3個(gè)月的治療反應(yīng)，其結(jié)果表明腎臟去神經(jīng)對(duì)診室血壓的影響與降壓藥安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中單一藥物治療對(duì)血壓的影響相似。

4.2.2 壓力反饋激活療法

壓力感受器的激活可導(dǎo)致副交感神經(jīng)增強(qiáng)，交感神經(jīng)活動(dòng)減弱，從而導(dǎo)致血壓降低[30-31]。一項(xiàng)對(duì)狗的相關(guān)研究表明，通過(guò)壓力反饋激活抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致平均動(dòng)脈壓顯著降低。隨后對(duì)12名頑固性高血壓患者進(jìn)行的研究表明，電刺激頸動(dòng)脈壓力感受器可抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，并顯著降低動(dòng)脈血壓。

Rheos Pivotal[32]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，它評(píng)估了265例頑固性高血壓患者予以頸動(dòng)脈壓力反饋激活治療的安全性和有效性。其試驗(yàn)結(jié)果顯示6個(gè)月時(shí)，受刺激組收縮壓平均下降16 mmHg，對(duì)照組下降9 mmHg(P=0.08)。但由于25.5%的患者出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥、傷口并發(fā)癥或神經(jīng)損傷，因此不符合手術(shù)安全性標(biāo)準(zhǔn)。

一項(xiàng)在18名頑固性高血壓患者中使用第二代裝置的研究[33]指出，在短期內(nèi)產(chǎn)生可耐受不良影響的強(qiáng)度刺激可使收縮壓平均降低16.9 mmHg(P=0.002)，然而為避免長(zhǎng)期治療帶來(lái)的副作用，12例患者(66.7%)不得不降低刺激強(qiáng)度，這種刺激強(qiáng)度的降低導(dǎo)致療效顯著降低，收縮壓平均僅降低6.3 mmHg(P=0.028)。

壓力感受器反饋激活療法的另一種方法是使用血管內(nèi)植入物(通過(guò)動(dòng)脈導(dǎo)管插入)以增加頸動(dòng)脈壓力感受器的拉伸，可能導(dǎo)致壓力感受器激活和血壓降低。一項(xiàng)包括30名頑固性高血壓患者的前瞻性研究[34]顯示，在6個(gè)月內(nèi)4例(13%)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括低血壓(n=2)、高血壓惡化(n=1)、間歇性跛行(n=1)和傷口感染(n=1)。在基線上，辦公室測(cè)量收縮壓/舒張壓為184/109 mmHg，24h血壓為166/100 mmHg;6個(gè)月時(shí)，收縮壓/舒張壓分別下 降 了24/12 mmHg 和21/12 mmHg(P＜0.001)。然而，由于該研究缺乏對(duì)照組設(shè)計(jì)，解釋這種血管內(nèi)入路的有效性仍然很困難。

總之，支持頸動(dòng)脈壓力感受器刺激作為頑固性高血壓治療方式的證據(jù)很薄弱。

4.2.3 動(dòng)靜脈吻合術(shù)

新型動(dòng)靜脈ROX 耦合器通過(guò)在中央動(dòng)脈血管叢中添加一個(gè)低阻力、高順應(yīng)性的靜脈段來(lái)降低血壓。

一項(xiàng)在83例未控制的高血壓患者中使用該裝置的實(shí)驗(yàn)[35]結(jié)果顯示，由于對(duì)照組無(wú)法進(jìn)行分析，使得這項(xiàng)為期12 個(gè)月的研究結(jié)果不能令人信服。同時(shí)，在耦合器治療后，有12名患者(33%)出現(xiàn)同側(cè)靜脈狹窄，使其長(zhǎng)期安全性有待證明。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，一旦被診斷為頑固性高血壓，藥物治療仍然是疾病管理的基石。器械治療只是在完全藥物依從、在其它所有方法均不能使血壓得到有效控制的情況下才考慮使用。對(duì)于那些不能耐受聯(lián)合藥物治療或無(wú)法依從藥物治療的患者，可考慮使用那些在隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中已證明療效和安全性均可靠的器械治療。但是，對(duì)于依從性差的患者，健康教育措施和行為干預(yù)可能是一種針對(duì)這類(lèi)患者的更好的策略。