王鳴璐，孫亞欣，徐英宏

0 引言

伏立康唑是第2代三唑類抗真菌藥，廣泛用于曲霉菌、氟康唑耐藥的念珠菌(包括克柔念珠菌)、足放線病菌屬和鐮刀菌屬等所致的嚴重真菌感染，已被推薦為治療侵襲性曲霉菌病的一線藥物[1-3]。伏立康唑主要通過CYP450同工酶代謝，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，并可抑制CYP450酶的活性[4-5]。因此，當伏立康唑與這些代謝酶的底物、誘導劑或抑制劑聯(lián)用時極易發(fā)生藥物相互作用。由于伏立康唑具有非線性藥代動力學特征，個體間變異較大，藥物相互作用眾多，且其血藥濃度與臨床療效、毒性反應具有較好的相關性[6-9]，因此，指南推薦，對接受伏立康唑治療侵襲性曲霉菌病的患者，應常規(guī)進行治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring，TDM)[10-11]。TDM為臨床藥師鑒別有臨床意義的藥物相互作用提供了客觀依據，可在一定程度上避免用藥錯誤，提高治療效果，減少不良反應的發(fā)生。

筆者通過伏立康唑血藥濃度監(jiān)測，對1例嚴重侵襲性肺曲霉病合并細菌、真菌、結核等混合感染的患者進行持續(xù)監(jiān)護及干預，揭示了伏立康唑與利福平相互作用的嚴重程度，可為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，40歲，身高170 cm，體重50 kg，BMI 17.30 kg/m2，主因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣短1月余”入院。患者于1個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39 ℃，無寒戰(zhàn)，多發(fā)于午后，伴咳嗽、咳痰，痰主要為大量黃色痰，偶有灰黑色痰，每日150 ml左右，同時伴氣短，渾身乏力?？诜}酸莫西沙星片治療7 d無好轉，就診于外院，靜點美洛西林舒巴坦治療，體溫不降，仍咳嗽、咳痰、氣短。多次痰細菌及真菌培養(yǎng)，提示存在黑曲霉菌、草綠色鏈球菌及奈瑟菌。為求進一步診治于2019年3月11日由急診收入我院治療。

體格檢查:T 37.7 ℃，P 112次/min，R 18次/min，BP 120/70 mmHg，HR 80次/min。神志語明，消瘦，周身皮膚蒼白，無黃染及出血點，口唇無發(fā)紺。左側肺部塌陷，雙肺叩診清音，左側呼吸音弱，右側呼吸音強，有濕啰音，其余器官查體未見明顯異常。

相關輔助檢查結果(我院急診):胸CT提示左肺上葉厚壁空洞性病變，雙肺多葉段支氣管擴張伴感染，縱隔及左側腋下多發(fā)腫大淋巴結，懷疑感染性病變(不除外惡性占位，建議穿刺活檢)。心電圖:心室率112次/min，竇性心動過速。

病原學檢驗結果:一般細菌涂片檢查未找到細菌，真菌涂片檢查未找到真菌，結核菌涂片檢查未找到抗酸桿菌。真菌培養(yǎng)和痰細菌培養(yǎng)均提示黑曲霉菌生長。

結核抗體:陽性(+)，總IgE:157.0 ↑ IU/ml。1-3-β-D葡聚糖:80.03 ↑。肺炎支原體抗體-IgG:陽性，100.452 RU/ml。肺炎衣原體抗體-IgG:陽性，173.906 LU/ml。

其余實驗室檢查結果如下。①血氣分析:酸堿度7.486↑，氧分壓58.5 mmHg↓，紅細胞壓積28.8%↓，鈉離子129.2 mmol/L↓，鉀離子3.27 mmol/L↓，鈣離子0.929 mmol/L↓，葡萄糖7.1 mmol/L↑。②血常規(guī):白細胞計數12.8×109/L↑，中性粒細胞百分比76.4%↑，血紅蛋白85 g/L↓。肝、腎功能:白蛋白26.1 g/L↓，丙氨酸氨基轉移酶83 U/L↑，天冬氨酸氨基轉移酶46 U/L↑，γ-谷氨?；D移酶114 U/L ↑。C反應蛋白:127.0 mg/L ↑。

既往史:2016年，患者因發(fā)熱經胸CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺肺結核，左肺重，經14個月抗結核治療病情控制，患者自行延長口服用藥2個月，停藥后自覺良好，無明顯氣短、低熱、盜汗、咯血，平素間斷咳黃綠痰，勞動耐力輕度下降。

入院診斷:①支氣管擴張癥合并感染;②左肺占位性病變(惡性待除外);③左肺后壁空洞;④低蛋白血癥;⑤Ⅰ型呼吸衰竭;⑥離子紊亂(低鉀低鈉低氯低鈣血癥);⑦肝功能異常。

出院診斷:①真菌性肺炎;②肺曲霉菌病;③肺結核;④左側結核性胸膜炎可能性大;⑤左側結核性膿胸可能性大;⑥支氣管擴張癥合并感染;⑦肺炎;⑧左側胸腔積液;⑨肺占位性病變，左側厚壁空洞;貧血;低蛋白血癥;離子紊亂(低鈉血癥);心包積液;心律失常(竇性心動過速)。

2 主要治療經過及藥學監(jiān)護

患者入院后給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g qd及注射用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g q6h靜脈滴注抗感染治療，口服羧甲司坦口服溶液10 ml tid止咳化痰，雙環(huán)醇片50 mg tid保肝，人血白蛋白10 g qd補充白蛋白。入院第2天，患者仍有咳嗽咳黃痰，痰量較前減少至50 ml/d，仍有午后低熱，氣短，無胸痛，無咯血，無喘息呼吸困難。曲霉菌IgE抗體檢測:177 kU/L↑，半乳甘露聚糖(GM)檢測:≥5↑。痰細菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長(培養(yǎng)2 d)，真菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長，菌量++。該患者曲霉菌IgE抗體、GM明顯增高，且在外院及我院急診多次培養(yǎng)出黑曲霉菌，提示曲霉菌感染可能性大，予以伏立康唑抗真菌治療，首個24 h予300 mg q12h靜脈滴注，第2天開始200 mg q12h靜脈滴注。

臨床藥師結合患者病情及既往病史，提醒醫(yī)生需重點檢測結核相關病原體以除外活動性結核可能性。患者目前用藥中鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液屬于二線抗結核藥物，可能掩蓋結核病情，建議停用并進一步完善結核相關病原體檢測，醫(yī)生采納建議。

入院第5天，患者仍有發(fā)熱，最高39.1 ℃，咳嗽咳痰較前緩解，痰量較前減少，仍有左側胸悶。實驗室檢查:C反應蛋白:136.0 mg/L↑，白細胞計數13.3×109/L↑，中性粒細胞百分比80.0%↑，血紅蛋白81 g/L↓，D-二聚體550 μg/L↑，白蛋白24.1 g/L↓氧分壓:110.7 mmHg↑，酸堿度:7.463 ↑?；颊吣壳叭猿掷m(xù)發(fā)熱，炎性指標較前升高，考慮合并細菌感染，加用美羅培南1 g q8h靜脈滴注抗菌治療。

入院第8天，痰細菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長(培養(yǎng)2 d)，真菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長，菌量+。煙曲霉抗體:IgG抗體>500，提示氣道侵襲性曲霉菌感染?；颊呷朐汉蠖啻翁低科?、痰培養(yǎng)、PCR等均未見一般細菌及結核生長，有黑曲霉生長，且煙曲霉抗體陽性，IgE高，肺曲霉菌病診斷明確，目前使用的抗真菌藥物伏立康唑為治療侵襲性曲霉菌病的一線藥物，選藥較為適宜，但患者臨床癥狀未明顯改善。臨床藥師建議監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，據此進行個體化治療方案調整。次日，伏立康唑血藥濃度5.98 μg/ml ↑，略高于美國傳染病學會(IDSA)曲菌病實踐指南推薦的伏立康唑有效濃度范圍(1.0～5.5 μg/ml)[9]，考慮該患者感染較重且未出現(xiàn)不良反應，故暫不予調整劑量，但應密切監(jiān)測肝、腎功能及視覺功能(包括視敏度、視野以及視覺)，警惕不良反應的發(fā)生。

入院第15天，患者病情平穩(wěn)，無發(fā)熱，咳嗽咳痰基本同前，為灰綠色痰，靜息時無明顯胸悶氣短，活動后有喘息。送檢結核分枝桿菌及利福平耐藥檢測(Xpert MTB/RIF Assay)顯示結核分枝桿菌:陽性(極低濃度)，利福平耐藥:陰性。伏立康唑血藥濃度3.5 μg/ml?；颊吣壳鞍Y狀明顯改善，炎癥指標趨于正常，予暫停美羅培南，改用哌拉西林4.5 g q8h靜脈滴注，繼續(xù)伏立康唑抗真菌治療。Xpert檢測結核分枝桿菌陽性，應繼續(xù)復查PCR TB、結核菌涂片等，確定活動性結核證據后及時抗結核治療。

入院第22天，真菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長，菌量+;C反應蛋白:73.5 mg/L↑;患者目前癥狀較前明顯好轉，調整哌拉西林從4.5 g q8h減為4.5 g q12h，并加用兩性霉素B 25 mg霧化治療。

入院第24天，結核分枝桿菌基因檢測:陽性(極低濃度)，PCR TB檢測結核分枝桿菌DNA為陽性(弱)。半乳甘露聚糖(GM)檢測:3.39↑?；颊逷CR TB、結核分枝桿菌基因檢測均為陽性，應診為利福平耐藥結核，采用莫西沙星、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利奈唑胺四聯(lián)抗結核治療。

入院第28日，結核分枝桿菌基因檢測:陽性(極低濃度)，利福平耐藥:陰性。伏立康唑血藥濃度測定結果:6.4 μg/ml↑。醫(yī)生根據利福平耐藥檢測結果，囑患者自行購買利福平0.45 g qd口服，目前用莫西沙星、乙胺丁醇、利福平、利奈唑胺、吡嗪酰胺五聯(lián)抗結核治療。

入院第30天，患者體溫下降無發(fā)熱，咳嗽咳痰較前減輕，反復痰真菌培養(yǎng)未見真菌生長，提示抗真菌治療有效。目前，患者連續(xù)治療超過28 d，需密切監(jiān)測肝腎功能及視覺功能，警惕伏立康唑不良反應。入院第35日，患者體溫升高至38.2 ℃，物理降溫后退熱，考慮存在細菌感染，調哌拉西林至4.5 g q8h靜脈滴注。復查胸部CT，液氣胸同前。臨床藥師查閱藥品說明書及相關文獻認為，利福平會顯著降低伏立康唑血藥濃度，建議復查伏立康唑血藥濃度，并據此調整治療方案，醫(yī)生采納。次日伏立康唑血藥濃度0.75 μg/ml ↓，較前迅速下降，明顯低于有效濃度范圍，遂立即停用利福平。停藥后第3天、第10天,伏立康唑血藥濃度分別為0.90、2.78 μg/ml。入院第46天，患者生命體征平穩(wěn)，狀態(tài)可，準許出院。囑患者伏立康唑片200 mg q12h口服，建議抗真菌治療持續(xù)至8周，定期于門診復查真菌相關指標，并監(jiān)測伏立康唑血藥濃度。出院后繼續(xù)莫西沙星(0.4 g qd)+利奈唑胺(0.3 g bid)+乙胺丁醇(0.75 g qd)+吡嗪酰胺(0.25 g tid)抗結核治療。伏立康唑血藥濃度變化趨勢見圖1。

圖1 住院期間伏立康唑血藥濃度變化圖

3 討論

3.1 利福平對伏立康唑的代謝誘導作用及持續(xù)時間 體外人肝微粒體試驗表明，伏立康唑主要經CYP2C19和CYP3A4代謝，次要通過CYP2C9代謝，其代謝產物無活性[4]。同時，伏立康唑是CYP3A4的強效抑制劑，CYP2C19和2C9的中效抑制劑。因此，伏立康唑與這些代謝酶的底物、誘導劑或抑制劑聯(lián)用時易發(fā)生藥物相互作用。

利福平是活動性結核病的一線治療藥物，為細胞色素P450(CYP450)酶系和轉運體P-糖蛋白(P-gp)的強誘導劑，對CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2D6等多種同工酶均存在誘導作用，對CYP3A4和P-gp發(fā)揮協(xié)調誘導作用，促進藥物在腸道代謝，明顯降低底物的吸收[12-13]。一項有關CYP450酶誘導劑/抑制劑對伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度(Cmin)影響的隊列研究顯示，合用利福平可使伏立康唑Cmin顯著降低(P=0.004)[14]。注射用伏立康唑(商品名:威凡)的藥品說明書中明確指出，合用利福平(600 mg，qd)時，伏立康唑(200 mg，qd)的Cmax和AUC分別降低93%和96%，即使伏立康唑劑量加倍仍無法達到有效治療濃度，二者應避免合用。1例急性髓系白血病患者聯(lián)用伏立康唑與利福平的病例報告進一步揭示了利福平導致伏立康唑失效的機制[15]。該患者在治療第1天給予伏立康唑初始劑量(400 mg)后，Cmax和AUC0-inf分別為3.92 μg/ml和27.4 h·μg/ml。合用利福平治療30 d后，Cmax僅為0.038 μg/ml，遠遠低于VCZ有效濃度范圍(1.0～5.5 μg/ml)，AUC0-inf為0.145 h·μg/ml，伏立康唑的總暴露量降低了99%。然而伏立康唑3種主要代謝產物的濃度與未合用利福平的首次給藥后的濃度相比顯著升高，代謝產物除以母體藥物(經分子量校正)的血漿平均代謝率大幅增加(N-氧化物，45 倍;羥基伏立康唑，178倍;二羥基伏立康唑，422倍)，表明利福平確實通過誘導伏立康唑的代謝使其血藥濃度顯著降低，導致臨床治療失敗。

在本例中，伏立康唑與利福平聯(lián)用7 d后血藥濃度較基線值下降了88.28%，停用利福平后第3天血藥濃度開始回升，停用第10天后血藥濃度上升至有效濃度范圍內， 但仍未恢復至基線水平。由此可見，利福平是較強的肝酶誘導藥，對伏立康唑的血藥濃度有持續(xù)和重要的影響。有報道，利福平的酶誘導作用需要長達2周才可達到最大效果，且在停藥后其誘導作用仍可持續(xù)長達2周，可導致藥物起效延遲或引起治療失敗[16-17]。國內的一項伏立康唑與利福平藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)，停用利福平7 d及以上時，伏立康唑血藥濃度才能上升至有效濃度范圍下限[18]。

3.2 抗真菌及抗結核治療矛盾下的替代方案 據估計，全世界1/3的人口曾感染過結核桿菌，但絕大多數感染者無結核病的癥狀和體征，無傳染性，但處于發(fā)展為活動性結核病和開始具有傳染性的風險中，為潛伏結核感染(Latent tuberculosis infection，LTBI)。

根據2015年《WHO潛伏結核感染管理指南》匯總數據表明，LTBI者一生中發(fā)展為結核病的幾率為5%～10%，但其發(fā)展風險取決于若干因素，其中，最主要的因素是宿主的免疫狀態(tài)[19-20]。

本例中，患者既往有結核病史，雖經系統(tǒng)抗結核治療，但體型消瘦，合并細菌、真菌、支原體、衣原體混合感染，免疫功能低下，為LIBI發(fā)展為活動性結核的高危人群。因此，在抗真菌治療中，不斷完善結核相關病原體檢測以及基于Xpert和PCR TB陽性的抗結核治療是很有必要的。對于存在上述治療矛盾的侵襲性肺曲霉病合并活動性結核(利福平耐藥陰性)患者，如需同時啟動抗真菌及抗結核治療，可采取以下替代方案:①停用利福平或采用不含利福平的抗結核給藥方案，待真菌感染控制、停用伏立康唑后，可考慮加用利福平進行系統(tǒng)抗結核治療。②根據抗真菌治療相關指南推薦，可將伏立康唑更換為無相互作用的棘白菌素類藥物(不考慮曲霉、毛霉菌屬)或多烯類藥物(考慮曲霉、毛霉菌屬)預防或治療[20]。

綜上所述，利福平為強效肝藥酶誘導劑，可顯著降低伏立康唑血藥濃度，應盡量避免二者聯(lián)用，必要時可采取上述替代方案。本研究通過對1例肺曲霉菌病合并活動性結核患者伏立康唑與利福平聯(lián)合用藥的監(jiān)護與干預，探討了利福平對伏立康唑的代謝誘導作用及持續(xù)時間，揭示了二者相互作用的嚴重程度。TDM是臨床藥師發(fā)現(xiàn)藥物相互作用、提供合理用藥建議的有效技術手段，可為臨床治療用藥方案提供客觀依據，提高藥學干預的成功率。