周振強，楊 歡，劉雅瀅

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續(xù)氣流受限(其氣流受限不完全可逆，多呈進行性發(fā)展)為特征的可以預(yù)防和治療的疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指COPD患者一種急性起病的過程，其特征是呼吸系統(tǒng)癥狀惡化(典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)超出日常的變異，并導(dǎo)致需要改變藥物治療[2]。

臨床藥師通過調(diào)查我院呼吸科及ICU 2018年1-12月主要診斷為AE住院患者的治療用藥情況，參考相關(guān)指南制定評價標(biāo)準(zhǔn)，針對支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物以及質(zhì)子泵抑制劑的用藥情況，從藥物選用、聯(lián)合用藥、給藥劑量、給藥頻次、給藥方式等方面進行合理性評價，發(fā)現(xiàn)臨床上藥物治療方面存在的不合理現(xiàn)象，探討臨床藥學(xué)監(jiān)護要點，為AECOPD的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)提取出院日期為2018年1-12月、出院診斷主要為AECOPD的呼吸科病歷，共計108份。經(jīng)人工查閱整理，獲得有效病歷104份。

制定AECOPD住院患者病歷和用藥情況調(diào)查表，包括:①患者基本信息(住院號、病歷號、姓名、性別、年齡、出院診斷、住院時間);②患者入院病情(包括現(xiàn)病史、既往史、個人史、家族史);③輔助檢查(血常規(guī)、降鈣素原檢測、C-反應(yīng)蛋白檢測、胸片或CT片、血氣分析、肺功能檢查);④用藥情況(藥品名稱、單次給藥劑量、給藥方式、給藥頻次、給藥療程)。

1.2 分析方法 根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》、《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》、《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》以及《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(試行)》等相關(guān)指南制定合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，對每位患者的疾病嚴(yán)重程度以及支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物以及質(zhì)子泵抑制劑的用藥情況逐一進行合理性評價。最后對以上評價結(jié)果進行統(tǒng)計分析。

1.3 用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 支氣管擴張劑和激素初始用藥方案選擇標(biāo)準(zhǔn) 參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》制定AECOPD支氣管擴張劑和激素初始用藥方案合理性評價標(biāo)準(zhǔn):對于AECOPD患者，如果首選短效β2受體激動劑(SABA)效果不顯著，則可以依次加用短效抗膽堿能藥物(SAMA)、茶堿。其中SABA、SAMA優(yōu)先選用吸入制劑，茶堿宜靜脈低劑量使用。AECOPD住院患者宜在應(yīng)用支氣管擴張劑的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素口服或靜脈治療[2]，優(yōu)先推薦口服潑尼松。口服激素治療也可以用布地奈德混懸液單獨霧化吸入替代治療。

普通病房治療的患者根據(jù)疾病嚴(yán)重程度不同可以采用以下措施:①增加短效支氣管擴張劑的劑量和/或次數(shù)(吸入給藥);②聯(lián)合應(yīng)用短效β2受體激動劑和短效抗膽堿能藥物(吸入給藥);③加用糖皮質(zhì)激素(口服或靜脈給藥)[2]。

入住ICU治療的患者根據(jù)疾病嚴(yán)重程度不同可以采用以下措施:①應(yīng)用氣動霧化裝置霧化吸入短效β2受體激動劑、異丙托溴銨或復(fù)方異丙托溴銨;②如果患者已經(jīng)進行呼吸機治療，考慮應(yīng)進行定量霧化吸入;③如果患者耐受，給予潑尼松口服治療，如果患者不耐受口服，則可以使用相等劑量的糖皮質(zhì)激素進行靜脈滴注;④考慮給予糖皮質(zhì)激素吸入治療[2]。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)對患者入院第1天的支氣管擴張劑與激素聯(lián)合用藥情況進行合理性評價。

1.3.2 抗菌藥物初始用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn) 參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》制定抗菌藥物用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn):對于細菌性感染指標(biāo)(包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白)陽性的人群，對于影像學(xué)檢查異常(包括肺紋理增強和/或肺內(nèi)出現(xiàn)炎癥)的人群，對于以上實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果均無陽性指征但出現(xiàn)痰液變膿臨床癥狀的人群，均可給予抗菌藥物治療。

本次研究參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》中對初始經(jīng)驗性抗菌治療的建議，將上述有抗菌藥物使用指征的AECOPD患者分成2組:A組無銅綠假單胞菌感染危險因素，B組有銅綠假單胞菌感染危險因素。

對于3個月內(nèi)有住院史的人群;對于1年內(nèi)使用抗菌藥物超過4次或近3個月內(nèi)有抗菌藥物應(yīng)用史的人群;對于病情嚴(yán)重(FEV1%pred<30%)的人群;對于應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素(近2周服用潑尼松超過10 mg/d)的人群，均應(yīng)考慮可能感染銅綠假單胞菌(B組)。對于A組患者，主要依據(jù)急性加重的嚴(yán)重程度、當(dāng)?shù)啬退帬顩r、費用和潛在的依從性選擇給予左氧氟沙星、莫西沙星或阿莫西林/克拉維酸(A組藥物)。對于B組患者，如能口服，則可選用環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星;需要靜脈用藥時，可選擇環(huán)丙沙星或/和抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類，同時可加用氨基糖苷類抗菌藥物(B組藥物)。

B組藥物包括:①抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類:哌拉西林、磺芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林等;②三代頭孢類菌素:頭孢他啶、頭孢哌酮;③四代頭孢:頭孢吡肟等;④碳青霉烯類:亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南;⑤單環(huán)β-內(nèi)酰胺類:氨曲南;⑥氨基糖苷類:慶大霉素、依替米星、阿米卡星等;⑦喹諾酮類:環(huán)丙沙星、左氧氟沙星;⑧其他:多黏菌素、磷霉素等。對于指南中推薦而我院沒有的抗菌藥物，則可選用同類、抗菌譜相似的品種。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)對患者入院第1天的抗菌藥物使用情況進行合理性評價。

1.3.3 質(zhì)子泵抑制劑用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn) 參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》、《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》、《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》以及《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(試行)》，制定質(zhì)子泵抑制劑用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn):對于有消化道潰瘍或有消化道出血病史的人群，對于使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)用非選擇性非甾體抗炎藥(無論何種劑量)的人群，對于糖皮質(zhì)激素給藥劑量(以潑尼松為例)大于 0.5 mg/(kg·d)的人群，對于低劑量使用吸入用糖皮質(zhì)激素合并有低氧血癥[PaO2低于(100-0.3×年齡)-5 mmHg]的人群，均可予以質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃黏膜損傷。

預(yù)防性應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量(常用質(zhì)子泵抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量分別為:奧美拉唑20 mg/d=蘭索拉唑30 mg/d=泮托拉唑40 mg/d=雷貝拉唑10 mg/d=埃索美拉唑20 mg/d=艾普拉唑10 mg/d)。質(zhì)子泵抑制劑給藥療程取決于所用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素的療程。首選口服給藥，不能口服者才考慮靜脈給予。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)對患者住院期間質(zhì)子泵抑制劑的用藥情況進行合理性評價。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 提取的104份病歷中，男64例，女40例，平均年齡69.99歲，最小45歲，最大90歲，平均住院時間12.43 d，最長53 d，最短2 d。既往吸煙者72例，其中43例已戒煙。普通住院治療患者69例，ICU患者35例。

2.2 藥物使用情況

2.2.1 支氣管擴張劑與激素聯(lián)合用藥 104例患者均單獨使用了支氣管擴張劑或聯(lián)合使用支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素。支氣管擴張劑與激素聯(lián)合用藥情況見表1。

經(jīng)用藥合理性評價，發(fā)現(xiàn)用藥不合理24例，占使用支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素患者的23.08%，不合理用藥病例中全部未選用短效β2受體激動劑，還有部分沒有選用糖皮質(zhì)激素，具體情況見表2。結(jié)合表1可見，24例未給予SABA吸入治療的患者中，13例選用了茶堿低劑量靜脈給藥，11例選用了長效支氣管擴張劑(LABA或LAMA)吸入給藥，本次研究認為其藥物選用不合理。另外，呼吸科和ICU各有1例給予患者復(fù)方甲氧那明膠囊(SABA+茶堿)口服治療，給藥方式不合理。

2.2.2 抗菌藥物 104例患者中，有99例(95.19%)使用了抗菌藥物，本研究中將有抗菌藥物使用指征的患者根據(jù)指南[2]中有無銅綠假單胞菌感染危險因素分為A、B 2組，其中無銅綠假單胞菌感染危險因素(A組)35例，有銅綠假單胞菌感染危險因素(B組)64例。經(jīng)用藥合理性評價，發(fā)現(xiàn)用藥不合理33例，占使用抗菌藥物患者的33.33%，其中主要是抗菌藥物品種選用不合理，少數(shù)無指征使用抗菌藥物，具體不合理情況見表3。

表1 支氣管擴張劑與激素聯(lián)合用藥情況

注：除特殊標(biāo)注外，SABA、SAMA均為吸入給藥，茶堿均為靜脈給藥，激素為口服給藥、靜脈給藥、吸入給藥3項中的1項。GCs為糖皮質(zhì)激素，SABA為短效β2受體激動劑，SAMA為短效膽堿能受體拮抗劑。合理性評價標(biāo)準(zhǔn)中對于是否需要長效支氣管擴張劑(LABA、LAMA)并無明確規(guī)定，所以將LABA和LAMA合并為長效支氣管擴張劑;為了便于觀察用藥情況統(tǒng)計結(jié)果，無論是否合并長效支氣管擴張劑，將聯(lián)合使用超過3種支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素的情況合并同類項

表2 支氣管擴張劑與激素聯(lián)合用藥不合理情況

注：ICS為吸入用糖皮質(zhì)激素，SCS為全身糖皮質(zhì)激素

表3 抗菌藥物初始用藥不合理情況

注：A組藥物為指南中推薦感染性指征陽性但無銅綠假單胞菌感染危險的患者使用的抗菌藥物或相同品種藥物，B組藥物為指南中推薦感染性指征陽性且有銅綠假單胞菌感染危險的患者使用的抗菌藥物或相同品種藥物

2.2.3 質(zhì)子泵抑制劑 104例患者中，有47例(45.19%)使用質(zhì)子泵抑制劑，經(jīng)用藥合理性評價，發(fā)現(xiàn)用藥不合理24例，占使用質(zhì)子泵抑制劑患者的51.06%，其中較多病例給藥方式不當(dāng)，部分無指征用藥和給藥頻次過多，具體不合理情況見表4。本次研究47例使用PPIs的患者中，有15例口服給藥，32例靜脈給藥。對于靜脈給予質(zhì)子泵抑制劑的患者，如果在其使用PPIs的療程中給予了其他口服藥物(且口服藥物與PPIs無配伍禁忌)，則認為該患者能夠口服藥物卻直接靜脈給藥，本次研究認為其給藥方式不當(dāng)。

表4 質(zhì)子泵抑制劑用藥不合理情況

3 討論

AECOPD的藥物治療因人而異，需從病因、誘因、疾病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、藥物特點和患者的治療反應(yīng)等多方面綜合考慮。支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素是治療AECOPD的主要藥物[3-6]。雖然指南提出長效支氣管擴張劑治療AECOPD的效果并不確定[2]，但有研究指出，GCs與LABA聯(lián)合使用的臨床療效優(yōu)于單獨使用[7-10]，除常規(guī)治療外加用LAMA治療的臨床療效優(yōu)于僅進行常規(guī)治療[11-13]，因此，臨床上長效支氣管擴張劑僅作為輔助治療。本次研究顯示，臨床上存在直接選用長效支氣管擴張劑替代短效支氣管擴張劑的現(xiàn)象，認為藥物選用不合理。指南中指出，茶堿類藥物擴張支氣管的作用弱、治療窗窄，但其作用機制、作用部位、藥代動力學(xué)不同，有益于緩解癥狀，所以茶堿應(yīng)該在短效支氣管擴張劑療效不佳的情況下才可以加用，且應(yīng)以低劑量、靜脈給藥為宜[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床應(yīng)用中存在未使用短效支氣管擴張劑就使用茶堿的現(xiàn)象，認為初始治療藥物選用不合理。指南推薦AECOPD住院患者在使用支氣管擴張劑的基礎(chǔ)上加用GCs，但臨床上可能考慮到GCs的不良反應(yīng)較多，所以在普通住院患者初始治療方案中并未選用GCs[2]。

COPD的急性發(fā)作常由感染引起，因此，臨床上常經(jīng)驗性地給予患者抗菌藥物進行冶療，這些患者中一部分可能是非感染性或非細菌性的。因此，對AECOPD患者，應(yīng)當(dāng)盡早給予感染性指標(biāo)的相關(guān)檢查，判斷是否為細菌感染，同時，結(jié)合患者癥狀以及近期住院、用藥等情況經(jīng)驗性判斷是否有銅綠假單胞菌感染的風(fēng)險，采用不同的治療方案以阻止病情發(fā)展。從表4中可見，一些抗菌藥物存在品種選用不合理的現(xiàn)象，尤其是具有銅綠假單胞菌感染危險因素卻未選用相應(yīng)藥物的患者占多數(shù)，臨床上對于抗菌藥物的使用應(yīng)當(dāng)注意盡早識別、準(zhǔn)確用藥，及時阻止病情發(fā)展。

國內(nèi)對于使用GCs的AECOPD患者常會給予PPIs預(yù)防胃黏膜損傷，但目前相關(guān)指南上并沒有充分證據(jù)支持PPIs可以減少GCs的胃腸道不良反應(yīng)。國外僅有的一些研究數(shù)據(jù)均顯示GCs導(dǎo)致消化道潰瘍的發(fā)生幾率較小，并無明確證據(jù)表明使用GCs會增加AECOPD患者消化道潰瘍的風(fēng)險，預(yù)防使用PPIs在全身性GCs應(yīng)用患者中的作用尚不明確[14]。另外，長期使用PPIs的人群會出現(xiàn)一些如骨質(zhì)疏松、腸道感染、缺鐵性貧血等潛在的不良反應(yīng)，還可增加社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(尤其是有合并癥或年老體弱的患者)[15-18]。因此，臨床上對于該類患者，應(yīng)先對應(yīng)激性潰瘍高危因素進行風(fēng)險評估，再考慮是否使用PPIs，盡量避免出現(xiàn)濫用PPIs的現(xiàn)象。本次研究中，對于PPIs用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)的制定，除了參考相關(guān)指南外，也參考了臨床醫(yī)生的意見，認為高危人群使用PPIs是合理的。由于PPIs是預(yù)防性用藥，因此，本次研究采用《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》中的推薦意見，認為預(yù)防性應(yīng)用PPIs應(yīng)為每日1次標(biāo)準(zhǔn)劑量。