張素素 邵軍暉 張六連

(江西省新余市婦幼保健院婦科，新余市 338025，電子郵箱：18329418919@163.com)

葡萄胎是一種良性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，可惡變?yōu)榍治g性葡萄胎、絨毛膜癌等妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，60%的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤繼發(fā)于葡萄胎，目前臨床上尚缺乏預(yù)測葡萄胎惡變的簡單有效指標(biāo)。研究顯示，慢性炎癥與腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有促進作用[1-2]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)作為機體炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)記物，可直觀地反映機體的炎癥狀態(tài)和全身免疫系統(tǒng)狀態(tài)。目前，國內(nèi)外關(guān)于NLR和PLR與葡萄胎發(fā)生發(fā)展的關(guān)系研究較少。本研究探討NLR、PLR、人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)和宮腔團塊最大直徑團對葡萄胎預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月至2017年1月在我院就診的81例葡萄胎患者的臨床資料。所有患者均經(jīng)臨床和病理確診[3-4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具備完整的臨床資料；(2)至少隨訪1年；(3)所有患者清宮前均未使用影響血細(xì)胞計數(shù)的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急慢性炎性疾??；(2)治療1周內(nèi)無血常規(guī)資料者；(3)合并嚴(yán)重的肝腎疾病、血栓及出血性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾?。?4)合并惡性腫瘤。根據(jù)隨訪過程中葡萄胎是否發(fā)生惡變(妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤)分為惡變組(均為侵蝕性葡萄胎)12例和非惡變組69例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 (1)收集患者的一般情況，包括年齡、懷孕天數(shù)、孕產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)等。(2)收集患者清宮前末次全血細(xì)胞計數(shù)，計算NLR與PLR。(3)收集患者清宮前末次血β-HCG值、B超及婦科檢查情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗，其中血β-HCG值不符合正態(tài)分布，進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后的lgβ-HCG為正態(tài)分布，比較采用t檢驗，其余非正態(tài)計量資料以[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗。診斷價值采用受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析。ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)越接近于1，說明診斷效果越好，即AUC在0.5～0.7時有較低的診斷準(zhǔn)確性，AUC在0.7～0.9時有一定的診斷準(zhǔn)確性，AUC在0.9以上時有較高的診斷準(zhǔn)確性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較 兩組患者的年齡、懷孕天數(shù)、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。惡變組患者的NLR、PLR、lgβ-HCG、宮腔團塊最大直徑均大于非惡變組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組葡萄胎患者的臨床指標(biāo)比較

2.2 NLR、PLR 、lgβ-HCG、宮腔團塊最大直徑判斷葡萄胎預(yù)后的價值 根據(jù)ROC曲線，當(dāng)NLR=3.16時，約登指數(shù)最大為0.561，AUC為0.784(P<0.001，95%CI：0.758～0.809)，其預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為87.0%，特異度為69.1%；當(dāng)PLR=179.96時，約登指數(shù)最大為0.562，AUC為0.784(P<0.001，95%CI：0.763～0.804)，其預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為79.7%，特異度為76.5%；當(dāng)lgβ-HCG=5.62 mIU/mL時，約登指數(shù)最大為0.609，AUC為0.861(P<0.001，95%CI：0.840～0.882)，其預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為76.2%，特異度為84.7%；當(dāng)宮腔團塊最大直徑=8.05 cm時，約登指數(shù)最大為0.562，AUC為0.777(P<0.001，95%CI：0.743～0.811)，其預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為70.5%，特異度為85.7%。見圖1。

圖1 NLR、PLR、lgβ-HCG、宮腔團塊最大直徑判斷葡萄胎預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

葡萄胎是一種良性疾病，其在亞洲發(fā)病率約為0.2%，在歐洲和北美約為0.1%[1]。15%～20%的葡萄胎患者惡變?yōu)槿焉镒甜B(yǎng)細(xì)胞腫瘤[5]。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病尤其是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤對患者的健康及生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響[6-7]。60%的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤繼發(fā)于葡萄胎，主要是由滋養(yǎng)細(xì)胞過度侵襲所致[8]。近年來，有研究顯示慢性炎性反應(yīng)可產(chǎn)生基因毒性應(yīng)激，炎性反應(yīng)的各個階段均有助于多種腫瘤的產(chǎn)生，尤其與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)[1-2]，炎癥已成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點。

研究顯示，葡萄胎惡變的高危因素有HCG>100 000 U/L、子宮明顯大于相應(yīng)孕周、卵巢黃素化囊腫直徑>6 cm等[3]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)lgβ-HCG=5.62 mIU/mL時，約登指數(shù)最大為0.609，AUC為0.861(P<0.001，95%CI：0.840～0.882)，其預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為76.2%，特異度為84.7%；當(dāng)宮腔團塊最大直徑=8.05 cm時，約登指數(shù)最大為0.562，AUC為0.777(P<0.001，95%CI：0.743～0.811)，其預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為70.5%，特異度為85.7%。陳雨薇等[9]的研究結(jié)果顯示血lgβ-HCG可用于預(yù)測葡萄胎惡變，這與本研究結(jié)果相似，但陳雨薇等未發(fā)現(xiàn)宮腔團塊最大直徑可預(yù)測葡萄胎惡變，與本研究結(jié)果不同，可能與兩個研究的樣本量大小不同有關(guān)。

研究表明，在多種腫瘤組織中，中性粒細(xì)胞增多，其分泌的一系列炎癥介質(zhì)也相應(yīng)增多，這些炎癥介質(zhì)可引起氧化應(yīng)激、細(xì)胞損傷等，進而導(dǎo)致基因損傷，從而促進腫瘤的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移[1-2,10]。淋巴細(xì)胞可反映宿主的免疫功能，淋巴細(xì)胞比例與機體的抗腫瘤能力呈正相關(guān)。作為非特異性炎癥反應(yīng)指標(biāo)，NLR和PLR已被證實與乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)[11-13]。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，侵蝕性葡萄胎患者的血紅細(xì)胞分布寬度、淋巴細(xì)胞絕對值計數(shù)、NLR及PLR均明顯高于健康人。本研究結(jié)果顯示，惡變組患者的NLR、PLR均大于非惡變組(均P<0.05)，高NLR、PLR者葡萄胎預(yù)后不良，提示兩者可作為預(yù)測葡萄胎惡變的參考指標(biāo)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)NLR=3.16時，約登指數(shù)最大為0.561，AUC為0.784(P<0.001，95%CI：0.758～0.809)，其預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為87.0%，特異度為69.1%；當(dāng)PLR=179.96時，約登指數(shù)最大為0.562，AUC為0.784(P<0.001，95%CI：0.763～0.804)，其預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為79.7%，特異度為76.5%。2014年Guzel等[15]研究了NLR在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中的意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)侵蝕性葡萄胎患者的NLR顯著高于葡萄胎患者，因此認(rèn)為NLR是清宮術(shù)前鑒別葡萄胎和侵蝕性葡萄胎的良好指標(biāo)，這與本研究結(jié)果相一致，但Guzel的研究中NLR判斷葡萄預(yù)后的最佳截斷值為8.96，與本研究的NLR截斷值不同，可能與研究對象的地理區(qū)域、種族差異及本研究樣本量較少有關(guān)。陳雨薇等[9]發(fā)現(xiàn)葡萄胎清宮術(shù)前NLR可用于預(yù)測葡萄胎惡變，當(dāng)NLR=3.22時，預(yù)測葡萄胎惡變的敏感度為80.1%，特異度為75.4%，與本研究結(jié)果的截斷值雖然相近，但敏感度和特異度不同，可能與本研究的樣本量少有關(guān)。

NLR、PLR影響葡萄胎患者預(yù)后的具體機制尚未十分明確。NLR可能的作用機制有：(1)NLR升高反映中性粒細(xì)胞計數(shù)相對增多或淋巴細(xì)胞計數(shù)相對減少，而中性粒細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF的過度表達(dá)可促進腫瘤血管生成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)腫瘤組織周圍的淋巴細(xì)胞減少，形成了適合妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的低淋巴細(xì)胞浸潤環(huán)境；(3)中性粒細(xì)胞可以通過釋放精氨酸酶、一氧化氮、氧自由基來抑制淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和活化的T淋巴細(xì)胞的活性，進而抑制這些細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，導(dǎo)致機體抗腫瘤免疫能力降低；(4)淋巴細(xì)胞可以特異性識別并且直接殺傷腫瘤或釋放一系列細(xì)胞因子激活抗腫瘤免疫，其減少提示機體免疫機制異常、抗腫瘤免疫能力下降，同時也為腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移提供有利的環(huán)境。PLR可能的作用機制有：(1)當(dāng)組織受到損傷時，外周血循環(huán)中的血小板被招募到受損部位，誘導(dǎo)血小板聚集，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，防止腫瘤細(xì)胞被免疫監(jiān)視和機體清除，并形成有利于腫瘤細(xì)胞向血管外移行的環(huán)境，進一步促進腫瘤組織侵襲；(2)血小板釋放出多種細(xì)胞因子，包括血小板源生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、VEGF以及血小板反應(yīng)蛋白1等，參與腫瘤周圍組織的降解，促進腫瘤細(xì)胞增殖、黏附，從而有利于腫瘤生長、轉(zhuǎn)移浸潤以及血管生成等；(3)腫瘤和宿主間交互作用產(chǎn)生大量炎癥因子(如白細(xì)胞介素6)，可通過細(xì)胞分化效應(yīng)激發(fā)骨髓中巨核細(xì)胞向血小板分化，腫瘤本身也可通過釋放VEGF和二磷酸腺苷等刺激巨核細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)血小板聚集，從而導(dǎo)致血小板增多。

然而本研究仍存在一定的局限性，如本研究樣本量較小，且納入研究的變量指標(biāo)較少，今后還需要進行多中心大樣本的研究來驗證研究結(jié)論。

綜上所述，葡萄胎患者清宮術(shù)前的NLR、PLR值、β-HCG和宮腔團塊最大直徑可作為預(yù)測患者預(yù)后的監(jiān)測指標(biāo)，其判斷預(yù)后的準(zhǔn)確性高，在臨床應(yīng)用時可結(jié)合其他指標(biāo)進行綜合考量。