張成楠 李秀婷 *

（1 北京食品營養(yǎng)與人類健康高精尖創(chuàng)新中心 北京工商大學(xué) 北京 100048

2 北京工商大學(xué)食品學(xué)院 北京 100048）

肥胖是一種超過正常生理需要的脂肪積累造成健康損害的身體狀態(tài)，其主要由于能量的攝入與消耗不平衡所致[1]。世界衛(wèi)生組織（World health organization，WHO）定義成年人身體質(zhì)量指數(shù) （Body mass index，BMI）≥25為超重，而 BMI≥30為肥胖[2]。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2016年世界39%的成年人處于超重狀態(tài)，而13%的成年人處于肥胖狀態(tài)[2]。隨著經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展和人民生活水平的日益提高，我國居民肥胖問題越來越凸顯。由國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管病報(bào)告2016》調(diào)查顯示，2011年20歲及以上人群超重及肥胖達(dá)到42.3%，其中中心型肥胖率達(dá)到44.0%[3]。長期處于肥胖的狀態(tài)，不僅影響人們的生活質(zhì)量，增加心血管疾病、糖尿病等，而且還有導(dǎo)致癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于肥胖的病理尚不完全清楚，迄今為止，藥物治療肥胖效果并不理想[4]。利用天然生物活性物質(zhì)治療肥胖，即可以有效避免藥物治療帶來的副作用，也特別適合于體重處于超重卻未到肥胖（25 kg/m2≤BMI≤29 kg/m2）的人群，已成為近年來的研究熱點(diǎn)。

功能性低聚糖又稱為功能性寡糖，是由2～10個(gè)單糖通過糖苷鍵連接而成的低分子質(zhì)量的非消化性碳水化合物，具有可以選擇性地刺激特定腸道微生物的生長、活性而有益于宿主健康的特性[5-6]。常見的功能性低聚糖包括低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖等，其大多具有良好水溶性，且具有酸穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性較好，無不良風(fēng)味，黏度和甜度低等特點(diǎn)[7]。有研究證實(shí)，腸道菌群組成與代謝物水平的改變在肥胖的發(fā)生與發(fā)展中起到重要的作用[4，8]，而功能性低聚糖主要通過改善腸道菌群的生態(tài)平衡及產(chǎn)生短鏈脂肪酸 （Short chain fatty acids，SCFAs）等代謝產(chǎn)物來減輕肥胖癥狀[9-14]。本文主要就功能性低聚糖通過影響腸道菌群，從而抑制肥胖的研究進(jìn)行探討。

1 腸道菌群與肥胖的關(guān)系

人體腸道中有大量共生生活的微生物，Li[15]構(gòu)建了一個(gè)高質(zhì)量人類腸道微生物基因集數(shù)據(jù)庫（Integrated gene catalog，IGC）。健康人群體內(nèi)的腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，腸道中有益微生物具有幫助人體消化吸收、制造人體必需的維生素與氨基酸、參與構(gòu)建免疫系統(tǒng)、避免病原菌的侵害等作用；一旦生態(tài)平衡失調(diào)，如一些致病菌的快速繁殖，可能會(huì)極易引發(fā)肥胖[16]。Backhed[17]利用小鼠實(shí)驗(yàn)證明了腸道菌群與肥胖的關(guān)系：與普通小鼠相比，飼喂相同鼠糧的無菌小鼠體重較輕，而重新建立無菌小鼠體內(nèi)腸道菌群后，其脂肪量和胰島素耐受性顯著增加。Cani[18]研究證明失調(diào)的腸道菌群通過引發(fā)慢性低炎癥反應(yīng)促進(jìn)胰島素耐受性和2型糖尿病的發(fā)展。隨著研究的深入，腸道菌群及其代謝物與肥胖的關(guān)系逐步明確：（1）腸道菌群可以通過降解食物中非消化性多糖，增加腸道單糖和SCFAs的吸收，從而使宿主從飲食中獲得更多能量，促進(jìn)脂肪和肝臟組織中脂肪的堆積[8]。（2）腸道菌群中的革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）可以與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放，引起炎癥反應(yīng)[18]。（3）腸道菌群可以增加腸道通透性，導(dǎo)致大量LPS等進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，加重肥胖[19]。（4）腸道菌群可以調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞，促進(jìn)或抑制食欲相關(guān)激素與信號(hào)因子的釋放，增加腸道食物的吸收[4]。（5）腸道菌群分泌的三甲胺裂解酶（Trimethylamine-lyase，TMA-lyase）可以將食源性的膽堿裂解產(chǎn)生三甲胺，三甲胺進(jìn)一步在肝臟中被氧化生成氧化三甲胺（Trimethylamine-n-oxide，TMAO），誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肥胖的發(fā)生與發(fā)展[8]。

2 功能性低聚糖抑制肥胖的機(jī)理研究

2.1 功能性低聚糖改變腸道菌群結(jié)構(gòu)

功能性低聚糖改變腸道微生物組成 （表1）。相比于瘦型小鼠，肥胖小鼠腸道內(nèi)細(xì)菌中的厚壁菌門 （Firmicutes）豐度較高，而擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度較低。Ley[20]研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群比消瘦人群腸道內(nèi)厚壁菌門細(xì)菌更多而擬桿菌門細(xì)菌更少，通過低熱量飲食控制體重后，肥胖人群腸道內(nèi)擬桿菌門細(xì)菌增加而厚壁菌門減少。低聚果糖可以有效改善肥胖小鼠腸道內(nèi)細(xì)菌厚壁菌門與擬桿菌門的比例，提高雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、乳桿菌屬（Lactobacillus）的豐度[9，12]。大豆低聚糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖以及低聚半乳糖均可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，并增加雙歧桿菌屬和乳桿菌屬的數(shù)量[21-25]。然而，有些研究表明肥胖人群與消瘦人群腸道微生物豐度并無顯著性差別[26-27]。

2.2 腸道菌群代謝功能性低聚糖產(chǎn)生的SCFAs影響甘油三酯及膽固醇代謝

功能性低聚糖無法被人體直接消化吸收，但可以被腸道微生物代謝產(chǎn)生SCFAs[34]。腸道微生物代謝產(chǎn)生的SCFAs包括6種飽和脂肪族有機(jī)酸，其中乙酸、丙酸和丁酸占95%[35]。健康人群結(jié)腸和糞便中乙酸、丙酸及丁酸的物質(zhì)的量濃度比大約為 60∶20∶20[36]。功能性低聚糖如菊粉、低聚果糖、低聚木糖可以改變腸道菌群代謝產(chǎn)生的SCFAs的濃度和比例。相比于飼喂普通鼠糧的大鼠，飼喂含有6%低聚木糖鼠糧的大鼠盲腸SCFAs含量提高274.62%；而飼喂含有5%～20%菊粉鼠糧的大鼠盲腸SCFAs的含量增加25.88%～83.53%[37-38]。值得注意的是在這些研究中，SCFAs濃度與功能性低聚糖濃度并不呈線性關(guān)系[36]。

SCFAs可以降低腸道內(nèi)環(huán)境pH，促進(jìn)耐酸有益菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長，抑制pH敏感型致病菌如大腸桿菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌的生長，同時(shí)進(jìn)入宿主體內(nèi)影響甘油三酯及膽固醇代謝從而減少肥胖癥狀[36]。腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs大部分被結(jié)腸上皮細(xì)胞吸收成為營養(yǎng)能源物質(zhì)或進(jìn)入血液循環(huán)，只有 5%通過糞便排泄損失[16，38]。SCFAs可以激活脂肪酸氧化，抑制肝臟中脂肪酸合成，最終導(dǎo)致體重降低[39]；同時(shí)，SCFAs可以增加膽汁酸排泄與肝臟攝取血液中的膽固醇，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝[39]。雖然SCFAs抑制肥胖的作用已有一些證實(shí)，但SCFAs在功能性低聚糖抑制肥胖中的作用尚不明確。

2.3 功能性低聚糖通過改善腸道屏蔽功能抑制肥胖

LPS是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的特有成分，亦稱內(nèi)毒素，在細(xì)菌死亡溶解后釋放出來[40]。腸道菌群產(chǎn)生的LPS通過小腸膜的緊密連接處進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，與甘油三酯、膽固醇等形成乳糜微粒進(jìn)入淋巴循環(huán)，最終進(jìn)入血液循環(huán)[16]。LPS通過與巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞脂多糖受體CD14（lipopolysaccharide receptor CD14）等的結(jié)合，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放，誘發(fā)低度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肥胖[8，41]。Cani等[14，18]證明飼喂小鼠高脂鼠糧4周可以顯著升高血液中LPS濃度2～5倍，同時(shí)增加血液中促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素 1α（Interleukin-1α，IL-1α）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）以及白介素-6（Interleukin-6，IL-6）的濃度。肥胖小鼠血液中LPS濃度的升高歸因于腸道通透性的提高[19]。肥胖小鼠小腸中閉合蛋白（Occludin）以及緊密連接蛋白如ZO-1（Zonula occluden 1）表達(dá)及分布位置的改變會(huì)造成細(xì)胞旁路通透性的變化，最終導(dǎo)致腸道通透性的提高[12，19，42]。低聚果糖、低聚木糖可以顯著上調(diào)肥胖小鼠小腸Occludin和ZO-1的mRNA表達(dá)并調(diào)節(jié)其分布位置，改善腸道屏障功能，降低血液中LPS濃度，抑制肥胖癥狀[12，43-44]（圖1）。

響影的群菌道腸對(duì)糖聚低性能功1表ial icrob m gut on arides oligosacch functional of effects he T 1 le ab T獻(xiàn)文考參響影群菌道腸量劑糖聚低性能功型模驗(yàn)試糖聚低性能功[12]直）-coccoides m（ Clostridiu菌梭球擬，）s acillu（ Lactob屬菌桿，乳）m acteriu ob（ Bifid屬菌桿歧雙0.5g/kg/d）/6 L 7B（C5鼠小糖果聚低①高提度豐）rectale acterium（ Eub菌桿真腸[9]屬菌桿擬，）（ Proteobacteria門菌形變，）m（ Bifidobacteriu屬菌桿歧雙），（ Bacteroidetes門菌桿擬/d只0.3g/）/6 L 7B（C5鼠小屬菌球小見罕，）（ Prevotella屬菌氏普，）as on（ Butyricim屬菌弧酸丁，esiella， Barn）（ Bacteroides kerk（A菌曼克艾，icrobia errucom），V erella（ Tann屬菌納坦，tterella， Parasu）lum doligranu（ Sub高提度豐）hila ip cin u m ansia m營互，， Moryella）aerofilum（An屬菌桿細(xì)，）s ncu（ Anaerotru屬菌狀棍氧厭，）icutes（ Firm門菌壁厚低降度豐roteobacteria， Deltap， Anaerostipes ryantia， Marvinb）（ Syntrophococcus屬菌球29]， 28-[23高提度豐）s（ Enterococcu屬菌球腸，）（ Lactobacillus屬菌桿乳），acterium ob（ Bifid屬菌桿歧雙g/kg/d 2 1～）/c B L（BA鼠小糖木聚低0][3高提度豐）（ Roseburia屬菌氏斯，羅）revotella es/P（ Bacteroid屬菌氏普/屬菌桿擬/10%度純%62）/6 L 7B（C5鼠小1][3高提度豐）（ Lactobacillus屬菌桿乳，）acterium ob（ Bifid屬菌桿歧雙%10）/6 L 7B（C5鼠小2][3壁厚，高提度豐）acteria（ Actinob門菌線放，）acteria（ Proteob門菌形變，）etes（ Bacteroid門菌桿擬g/kg/d 0m 30② ）（SD鼠大降下度豐）tes icu（ Firm門菌1][2腸，）（ Enterobacter屬菌桿腸，高提度豐）s（ Lactobacillu屬菌桿乳，）acterium ob（ Bifid屬菌桿歧雙4g/kg）（SD鼠大糖乳半降下度豐）（ Enterococcus屬菌球3][3屬菌桿乳，降下度豐）erfringens p m（ Clostridiu菌梭膜莢氣產(chǎn)，）coli（ Escherichia菌希埃腸大1.5g/kg）/c B L（BA鼠小高提度豐）s acillu（ Lactob 2][2高提度豐）（ Bifidobacterium屬菌桿歧雙，）s acillu（ Lactob屬菌桿乳g/k L 5m鼠小糖聚低豆大4][2腸，）（ Enterobacter屬菌桿腸，高提度豐）s（ Lactobacillu屬菌桿乳，）acterium ob（ Bifid屬菌桿歧雙g/kg.0 1 0.5～）/c B L（BA鼠小糖芽麥異聚低降下度豐）（ Enterococcus屬菌球。ley aw D： Sprague-SD；②照對(duì)為組胖肥以準(zhǔn)標(biāo)化變度豐：①注

圖1 功能性低聚糖通過改善腸道屏蔽功能抑制肥胖Fig.1 Functional oligosaccharides inhibit the development of obesity by improving intestinal permeability

2.4 功能性低聚糖通過上調(diào)食欲相關(guān)激素與信號(hào)因子減少肥胖癥狀

圖2 功能性低聚糖通過上調(diào)食欲相關(guān)激素減少肥胖癥狀Fig.2 Functional oligosaccharides inhibit the development of obesity by upregulating appetite-related hormones

哺乳動(dòng)物體內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過識(shí)別從消化道、脂肪細(xì)胞以及胰島β細(xì)胞等組織發(fā)出的生物信號(hào)來控制進(jìn)食以及相應(yīng)的新陳代謝[45-46]。在小腸吸收攝入氨基酸、脂肪酸、葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)后，腸道內(nèi)I細(xì)胞、L細(xì)胞等分泌腸促胰酶肽（Cholecystokinin，CCK）、胰 高 血 糖 素 樣 肽 -1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）、酪酪肽（Peptide YY，PYY）等反饋中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而降低食欲、減少胃酸分泌、延遲胃排空[45-46]。GLP-1還具有抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島素合成等功能[47]。脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，通過分泌瘦蛋白（Leptin）、脂聯(lián)素（Adiponectin）等增加外周組織胰島素敏感性，降低血液中甘油三酯和膽固醇水平[46]。腸道微生物代謝功能性低聚糖產(chǎn)生的SCFAs可以上調(diào)食欲相關(guān)激素與信號(hào)因子的分泌水平減少肥胖癥狀[4]（圖2）。在膳食中添加低聚果糖可以顯著降低健康人群的食物和能量攝入，控制食欲，增加血液中GLP-1水平[48-51]。通過飼喂肥胖小鼠和大鼠低聚果糖可以顯著上調(diào)GLP-1、GLP-2、Leptin以及下調(diào)胃饑餓素（Ghrelin）水平[9-14]。Everard[9]研究發(fā)現(xiàn)低聚果糖通過顯著增加結(jié)腸L細(xì)胞數(shù)量以及提高血液中GLP-1水平。Cani[11]研究發(fā)現(xiàn)低聚果糖通過上調(diào)神經(jīng)源性分化蛋白（NeuroD）和神經(jīng)源素 3（Neurogenin 3，NGN3）的mRNA，激活 L 細(xì)胞的分化，從而增加L細(xì)胞的數(shù)量，最終升高血液中GLP-1水平。

3 展望

盡管肥胖已成為世界范圍的流行性疾病，但由于個(gè)體差異以及肥胖病理尚不明晰，現(xiàn)有的治療方法并不十分理想。功能性低聚糖具有良好的抑制肥胖功能，但其內(nèi)在機(jī)制尚不完全清楚。現(xiàn)代分析技術(shù)與代謝組學(xué)理論的快速發(fā)展為揭示功能性低聚糖抑制肥胖的內(nèi)在機(jī)理打下了一定的基礎(chǔ)。研究功能性低聚糖抑制肥胖的機(jī)理，不僅可以為肥胖的治療指明道路和確定靶點(diǎn)，而且可以降低肥胖治療的支付成本，并為提升我國食品及農(nóng)產(chǎn)品資源的生物轉(zhuǎn)化和高值化利用提供新的思路。