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        造影劑碘海醇合成工藝的改進(jìn)

        2019-12-30 05:01:24查文良盧定強(qiáng)
        生物加工過程 2019年6期
        關(guān)鍵詞:碘海醇烷基化投料

        黎 萍,查文良,盧定強(qiáng)

        (1.湖北科技學(xué)院 藥學(xué)院,湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院,湖北 咸寧 437100; 3.南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 南京 211800)

        碘造影劑具有造影密度低、毒性小和耐受性好等優(yōu)點(diǎn),是目前應(yīng)用最為廣泛的X線造影劑。其中,碘海醇是高安全性,非離子型單體碘造影劑的一線代表藥物。20世紀(jì)80年代初由挪威奈科明公司研發(fā)成功,1982年首先在挪威、瑞典兩國上市,1985年獲美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美上市。臨床適應(yīng)癥為心血管造影、冠狀動脈造影、尿路造影、CT增強(qiáng)掃描及脊髓造影等[1-3]。2016年碘海醇市場規(guī)模價值約為24.0億元,其中,在X線造影劑中位居第一。因此,碘海醇原料藥的高效合成工藝研究具有很高的應(yīng)用價值。

        現(xiàn)有碘海醇的合成工藝路線主要有3條。第一條路線是由Nordal等[4]開發(fā),以5-硝基間苯二甲酸二甲酯為其起始原料,經(jīng)酯胺交換、還原、碘代、乙酰化和烷基化等反應(yīng)得到碘海醇。該路線操作復(fù)雜繁瑣,效率低,且對設(shè)備要求較高。第二條路線是Nesantis等[5]報道的,以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸為起始原料,經(jīng)氯取代、乙酰化、酰胺化和烷基化等反應(yīng)生成碘海醇。該路線反應(yīng)步驟多,產(chǎn)率較低。第三條路線是由孫躍軍等[6]開發(fā),以5-硝基間苯二甲酸為起始原料,經(jīng)酯化、酰胺化、還原、碘代、乙?;屯榛频玫夂4?。該路線操作較為繁瑣,且對儀器設(shè)備要求較高,不適合放大工業(yè)化生產(chǎn)。

        2017年國家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺注射劑一致性評價政策。原料藥的質(zhì)量水平是注射劑一致性評價成功的關(guān)鍵之一。因此,獲得與國際先進(jìn)水平相一致的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的碘海醇原料藥,是碘海醇注射液一致性評價成功的關(guān)鍵。筆者以國內(nèi)價廉易得的5-氨基-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為起始原料,在第一條路線的基礎(chǔ)上做出了相應(yīng)的改進(jìn),以期適合于工業(yè)化大生產(chǎn),獲得符合美國藥典(United States pharmacopoeia)、歐洲藥典(European pharmacopoeia,EP)、中國藥典(Chinese pharmacopoeia,CP)標(biāo)準(zhǔn)的碘海醇原料藥,其相應(yīng)的碘海醇合成路線見圖1。

        圖1 碘海醇的合成路線Fig.1 The synthetic route of iohexol

        1 材料與方法

        1.1 儀器與試劑

        LC-2030A型高效液相色譜儀,日本島津公司;AVANCE AV-400型MHz型核磁共振儀,瑞士Bruker公司;6520Q-TOF型質(zhì)譜儀,美國安捷倫公司;YPT-3型熔點(diǎn)儀,天津精拓儀器科技有限公司;5-氨基-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,成都麗璟科技有限公司(純度>99.0%);所有試劑均為市售化學(xué)純試劑。

        1.2合成

        1.2.1 5-乙酰胺基-N,N′-雙(2.3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(4)的合成

        向裝有機(jī)械攪拌和溫度計的干燥三口瓶中加入5-氨基-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(2)100 g(0.14 mol)、乙酸酐108.6 g(1.06 mol)、乙酸90 mL,攪拌溶解,再緩慢加入對甲苯磺酸1.21 g(0.007 mol)。加畢升溫至110 ℃反應(yīng)3 h,進(jìn)行?;磻?yīng),得到化合物2。當(dāng)化合物2殘留量低于2%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))時為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后加入醋酸鈉淬滅反應(yīng)。減壓蒸除溶劑,得到化合物3。HPLC外標(biāo)法計算收率為95%,該產(chǎn)物不需要進(jìn)一步處理,直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

        上步產(chǎn)物加入甲醇60 mL,水160 mL攪拌溶解,加入NaOH 18.8 g(0.47 mol),水47 mL調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至10~11,溶液澄清后繼續(xù)攪拌2 h,40 ℃下進(jìn)行水解反應(yīng)。當(dāng)化合物3的剩余量低于1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))時為反應(yīng)終點(diǎn)。慢慢滴加濃HCl調(diào)pH至中性,降溫攪拌過夜,析出白色固體,過濾,干燥,5-乙酰胺基-N,N′-雙(2.3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(4)的粗品,收率為86.0%。

        MS:C16H20I3N3O7;[M]747.06;[M+H]+748.02。

        1.2.2 碘海醇的合成

        向裝有機(jī)械攪拌和溫度計的干燥三口瓶中加入50 g(0.067 mol)化合物4,NaOH 5.4 g(0.135 mol),水100 mL,25℃下攪拌溶解,溶解后加入硼酸2.5 g(0.04 mol),繼續(xù)攪拌1 h,加入縮水甘油6 g(0.08 mol),反應(yīng)22 h。當(dāng)化合物4剩余量小于3%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))時,作為反應(yīng)終點(diǎn)。加入HCl淬滅反應(yīng)。旋蒸除去溶劑,加入甲醇200 mL,攪拌過夜、過濾,加入水500 mL。用Amberlite FPC11Na陽離子樹脂和Amberlite FPA91 Cl陰離子樹脂除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓除去溶劑,得碘海醇粗品。用異丙醇共沸帶水重結(jié)晶,得高純度碘海醇,收率80.2%,純度99.7%(圖1),熔點(diǎn)171~177 ℃。

        圖2 碘海醇液相譜圖Fig.2 HPLC chromatogram of iohexol

        MS:C19H26I3N3O9;[M]821.14;[M+H]+822.09。

        圖3 碘海醇?xì)渥VFig.3 1H-NMR spectrum of iohexol

        圖4 碘海醇碳譜Fig.4 13C-NMR spectrum of iohexol

        2 結(jié)果與討論

        2.1 5-乙酰胺基-N,N′-雙(2.3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(3)合成的探討

        原研專利路線中采用的是H2SO4催化,實際操作中加入H2SO4時反應(yīng)體系急劇升溫,且會發(fā)生焦化,使反應(yīng)液色澤偏深,反應(yīng)難以控制。孫躍軍等[6]和秦海芳[7]采用乙酰氯作為?;噭?,雖然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高,但需要無水條件,反應(yīng)條件較難控制,價格較高,且對不銹鋼設(shè)備有腐蝕性。在本實驗中,采用對甲苯磺酸催化,很好地避免了這些問題,并且加快了反應(yīng),大大縮短了反應(yīng)時間。采用乙酸酐乙?;?,價格便宜,產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率較高,反應(yīng)條件溫和,且對環(huán)境友好,符合現(xiàn)在綠色化學(xué)的生產(chǎn)要求。因此,本文采用對甲苯磺酸催化的乙酸酐乙酰化法,同時考察配料比、反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響。

        2.1.1 投料摩爾比的影響

        考察投料摩爾比(n乙酸酐:n化合物2)對化合物3產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表1。由表1可知:當(dāng)乙酸酐與化合物2的投料摩爾比超過7.6∶1時,產(chǎn)率幾乎不再增加。1 mol化合物2反應(yīng)生成化合物3(五乙酰化物),理論上需要消耗5 mol乙酸酐。為了充分保證乙酰化產(chǎn)物的收率,且乙酸酐的原料成本遠(yuǎn)低于化合物2的原料成本,故采用乙酸酐過量投料的策略??紤]到實際應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)成本,選擇乙酸酐與化合物2的最佳投料摩爾比為7.6∶1。

        2.1.2 反應(yīng)溫度的影響

        考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表2。由表2可知:隨著反應(yīng)溫度的升高,化合物3的產(chǎn)率呈現(xiàn)先升高后下降的趨勢。經(jīng)分析可知,反應(yīng)速率隨著溫度的增加而增加,但當(dāng)溫度超過110 ℃時,增加了產(chǎn)物降解的風(fēng)險,雜質(zhì)增多,因此選擇反應(yīng)最適溫度為110 ℃。

        表1 投料摩爾比對?;磻?yīng)的影響

        注:表1中的產(chǎn)率由HPLC外標(biāo)法計算所得。

        表2 溫度對?;磻?yīng)的影響

        注:表2中的產(chǎn)率由HPLC外標(biāo)法計算所得。

        2.2 5-乙酰胺基-N.N′-雙(2.3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(4)合成的探討

        影響水解反應(yīng)的主要因素有NaOH用量,反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間等,本實驗中采用原研專利路線中NaOH濃度為10 mol/L。考察投料摩爾比、反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響。

        2.2.1 投料摩爾比的影響

        考察NaOH的投料摩爾比(nNaOH∶n化合物3)對化合物4產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表3。由表3可知:隨著NaOH的投料摩爾比增加,化合物4的產(chǎn)率呈現(xiàn)先升高后下降的趨勢。該反應(yīng)需要在堿性條件下進(jìn)行,1 mol化合物3(五乙酰化物)水解生成化合物4(單乙?;?,理論需要消耗4 mol NaOH。NaOH用量對水解產(chǎn)物的收率影響較大,其用量過少或過多都會使水解產(chǎn)物收率降低,主要是因為NaOH用量過少時,水解反應(yīng)不完全,NaOH用量過多時,使酰胺基發(fā)生水解,雜質(zhì)增加,降低了水解產(chǎn)物的收率,因此選擇NaOH與化合物3的最佳投料摩爾比為5.0∶1。

        表3 NaOH與化合物3的摩爾比對水解反應(yīng)的影響

        2.2.2 反應(yīng)溫度的影響

        考察反應(yīng)溫度對化合物4產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表4。由表4可知:隨著反應(yīng)溫度的升高,化合物4的產(chǎn)率呈現(xiàn)先升高后下降的趨勢。經(jīng)分析可知:隨著溫度的升高,反應(yīng)速率加快,產(chǎn)率增加;當(dāng)溫度超過40 ℃時,隨著溫度的升高會出現(xiàn)許多副反應(yīng),雜質(zhì)增多,導(dǎo)致產(chǎn)物收率下降,過多的雜質(zhì)給產(chǎn)物最終的分離造成很大困難。因此,選擇反應(yīng)最適溫度為40 ℃。

        表4 溫度對水解反應(yīng)的影響

        2.3 碘海醇(1)合成的探討

        原研專利路線中采用沸點(diǎn)較高的1,2-丙二醇作溶劑,反應(yīng)在減壓蒸除溶劑時溫度高,易產(chǎn)生雜質(zhì),影響產(chǎn)品質(zhì)量。秦海芳[7]采用二乙二醇甲醚作反應(yīng)溶劑,后處理復(fù)雜,價格較高。羅世能[8]采用乙二醇單甲醚作反應(yīng)溶劑,用甲醇鈉作堿,溶劑沸點(diǎn)較高,難以蒸除,反應(yīng)時間較長,且要求無水條件,反應(yīng)條件難以控制。在烷基化反應(yīng)中會產(chǎn)生O-烷基化的副產(chǎn)品及其他未知雜質(zhì)。因此,選用的溶劑必須易于得到,環(huán)境友好,低毒性。如果N-烷基化步驟所用溶劑與重結(jié)晶溶劑不同,那么烷基化的溶劑必須清除,否則少量的殘留溶劑會導(dǎo)致結(jié)晶過程失去控制[9]。在本實驗中,采用水作反應(yīng)溶劑,簡單的無機(jī)堿作堿,與重結(jié)晶溶劑相同,價廉易得,后處理簡單,產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)率均有所提高,符合綠色化學(xué)的生產(chǎn)要求。并且采用硼酸對化合物4進(jìn)行硼絡(luò)合保護(hù),將硼基團(tuán)引入到底物中,對可能作為親核位點(diǎn)的羥基提供保護(hù),以避免O-烷基化雜質(zhì)的產(chǎn)生[10]。實驗結(jié)果顯示:碘海醇的產(chǎn)率有了一定的提高。另外考察反應(yīng)試劑、反應(yīng)溫度對碘海醇產(chǎn)率的影響。

        2.3.1 投料摩爾比的影響

        考察配料比(n縮水甘油∶n化合物4)對產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表5。由表5可知:隨著縮水甘油比例的增加,碘海醇的產(chǎn)率有一定的增加。當(dāng)縮水甘油與化合物4的投料比超過1.2∶1時,產(chǎn)率增加不明顯,綜合考慮生產(chǎn)效率及生產(chǎn)成本,因此選擇縮水甘油與化合物4的最佳摩爾比為1.2∶1。

        表5 投料摩爾比對烷基化反應(yīng)的影響

        注:表5中產(chǎn)率為重結(jié)晶后的分離產(chǎn)率。

        2.3.2 反應(yīng)溫度的影響

        考察反應(yīng)溫度對碘海醇產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表6。由表6可知:隨著溫度的升高,碘海醇的產(chǎn)率不斷提高;當(dāng)溫度超過25 ℃時,O-烷基化副產(chǎn)物逐漸增多,以及會產(chǎn)生一些降解雜質(zhì),導(dǎo)致產(chǎn)物的質(zhì)量和收率下降,也給產(chǎn)物的后處理帶來較大困難,參考Galindro的相關(guān)研究[11]后,綜合選擇反應(yīng)最適溫度為25 ℃。

        表6 溫度對烷基化反應(yīng)的影響

        注:表6中產(chǎn)率為重結(jié)晶后的分離收率。

        3 結(jié) 論

        以國內(nèi)價廉易得的5-氨基-N,N′-雙(2.3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和乙酸酐為起始原料,經(jīng)?;猓榛铣傻夂4?,反應(yīng)收率分別為81.7%和80.2%,總收率為65.52%,產(chǎn)物經(jīng)NMR和MS結(jié)構(gòu)得到確證。

        通過變量討論反應(yīng)參數(shù),確定了碘海醇合成工藝的最優(yōu)條件。?;磻?yīng)條件為乙酸酐與化合物2的摩爾比7.6∶ 1,110 ℃最優(yōu);水解最佳反應(yīng)條件為NaOH與化合物3的摩爾比5.0∶ 1,40 ℃;烷基化最佳反應(yīng)條件:縮水甘油與化合物4的摩爾比1.2∶ 1,25 ℃。該工藝簡便且成本低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        本工藝采用異丙醇共沸帶水對碘海醇粗品進(jìn)行重結(jié)晶,得到高純度的碘海醇,純度可達(dá)99.7%以上,達(dá)到了USP、EP、CP的標(biāo)準(zhǔn)要求。

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