祖國平 郭琴 王亞麗

摘 ?????要：采用密度泛函理論和時(shí)間分辨密度泛函理論，優(yōu)化利培酮和帕利哌酮的穩(wěn)態(tài)構(gòu)型，計(jì)算Wiberg鍵級、紫外-可見分子吸收光譜、分子軌道、Hirshfeld原子電荷、福井函數(shù)等，預(yù)測利培酮和帕利哌酮的活性點(diǎn)位，解釋其藥理學(xué)行為的化學(xué)基礎(chǔ)。結(jié)果表明帕利哌酮上引入的端羥基可降低臨近原子的反應(yīng)活性，從而減輕其藥物副作用。

關(guān) ?鍵 ?詞：利培酮;帕利哌酮;密度泛函理論;藥物活性

中圖分類號：O641.12 ??????文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A ??????文章編號：1671-0460（2019）01-0017-03

Abstract： With the help of DFT and Time-Dependent DFT， the stable structures of Risperidone and Paliperidone were optimized， and then Wiberg bond order， UV-Vis spectra， frontier molecular orbital， atomic charge， etc.， were calculated， which can predict the active sites and explain the difference of pharmacological behaviors. The results indicated that the terminal hydroxyl group on Paliperidone can greatly affect the reactivity of adjacent atoms， which can decrease its pharmaceutical side-effect.

Keywords： Risperidone; Paliperidone; Density functional theory （DFT）; Pharmaceutical activity

精神分裂癥是一種慢性疾病，目前，其治療通常采取藥物聯(lián)合心理干預(yù)的方式[1，2]。利培酮是一種治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥，其療效顯著，但是可能導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)等副作用，由此影響其臨床應(yīng)用。而帕利哌酮，即9-羥利培酮，其療效與利培酮相當(dāng)，卻克服了利培酮的不良作用，因而漸漸被患者接受[3，4]。

利培酮和帕利哌酮都屬于苯丙異噁唑類衍生物，其確切藥理機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為是通過拮抗多巴胺D2和5-羥色胺2A（5HT2A）受體發(fā)揮抗精神病作用[5，6]。因此，深入研究二者與各種神經(jīng)遞質(zhì)受體的結(jié)合在其療效及各種副反應(yīng)中的確切作用，不但能揭示藥物產(chǎn)生療效和各種副作用的機(jī)理，還可能對精神疾病的產(chǎn)生原因有進(jìn)一步的認(rèn)識。由于實(shí)驗(yàn)研究難以揭示藥物藥理作用的詳細(xì)信息，而量子化學(xué)方法可以在分子層面預(yù)測藥物與受體的結(jié)合方式，研究藥物的作用機(jī)理和可能的副產(chǎn)物，從而為藥物篩選提供理論依據(jù)[7，8]。

利用密度泛函理論和時(shí)間分辨密度泛函理論，得到了利培酮和帕利哌酮的穩(wěn)態(tài)構(gòu)型、吸收光譜、電子排布、福井函數(shù)等信息，對其可能的作用方式進(jìn)行初步研究。目前，國內(nèi)外對抗精神病藥物分子的理論研究非常少見，我們對該領(lǐng)域進(jìn)行了一些積極的探索。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

本文選用利培酮和帕利哌酮兩種典型藥物為研究對象，運(yùn)用密度泛函理論（Density Functional Theory，DFT）和時(shí)間分辨密度泛函理論（Time- Dependent DFT，TD-DFT），在B3LYP/6- 31G**水平下，選取溶劑極化連續(xù)模型，采用Gaussian 09 D01軟件計(jì)算。分子軌道由GaussView 6.0繪制，吸收光譜由GaussSum 2.2繪制，原子電荷則采用Multiwfn 3.4計(jì)算。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?分子結(jié)構(gòu)

利培酮和帕利哌酮的基態(tài)分子結(jié)構(gòu)分別在甲醇、正己烷和水三種溶劑環(huán)境中進(jìn)行優(yōu)化計(jì)算。三種溶劑環(huán)境中的優(yōu)化結(jié)果很類似，僅在鍵角方面有細(xì)微差別，誤差不超過1%，可見這兩種藥物分子均有很好的溶劑穩(wěn)定性。圖1所示是甲醇條件下的優(yōu)化結(jié)果。利培酮和帕利哌酮的分子結(jié)構(gòu)很類似，且優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)骨架幾乎保持一致，僅僅存在一個(gè)端羥基的差異?？梢灶A(yù)見，該端羥基可能導(dǎo)致二者不同的藥理作用。

進(jìn)一步研究了兩種藥物分子的Wiberg鍵級[9]，見表1。鍵級是相鄰原子間成鍵強(qiáng)度的量度。一般而言，鍵級越大，成鍵越穩(wěn)定。帕利哌酮上引入羥基使臨近單鍵的鍵級增大，成鍵穩(wěn)定性提高，因此該點(diǎn)位的化學(xué)反應(yīng)活性降低，從而減少副反應(yīng)的發(fā)生。端羥基的引入對更遠(yuǎn)處的鍵級影響很小，這是因?yàn)樵擉w系的共軛性不高，不利于電子離域。

量化計(jì)算可以描述紫外-可見吸收光譜的本質(zhì)特征。圖2是利培酮和帕利哌酮的吸收光譜的理論值。利培酮和帕利哌酮HOMO-LUMO躍遷位于均位于波長λ=300 nm處，但是其振子強(qiáng)度太小，幾乎觀察不到。由表2可見，對于性質(zhì)一致的躍遷類型，帕利哌酮比利培酮的吸收譜峰藍(lán)移約3～10 nm，這可以歸因于端羥基的引入略微增加了體系的扭曲程度，降低了分子共軛度，使電子躍遷所需克服的能壘升高了?？梢灶A(yù)見利培酮活性更高，可能會(huì)有不良副反應(yīng)。

2.3 ?反應(yīng)活性

2.3.1 ?分子軌道

利培酮和帕利哌酮的分子軌道如圖3所示。通常200 nm左右以下的吸收峰可歸屬為來源于內(nèi)層軌道躍遷，不在本文討論范圍內(nèi)，故該部分主要討論240 nm及以上的吸收峰。對于利培酮和帕利哌酮，240 nm和253 nm的躍遷的位置和振子強(qiáng)度幾乎完全一致，且都可歸屬為HOMO-3到LUMO和HOMO-2到LUMO的躍遷，即從苯丙異噁唑基團(tuán)到苯并嘧啶基團(tuán)的躍遷。不同的是，帕利哌酮在264 nm展現(xiàn)出HOMO-1到LUMO+1的強(qiáng)吸收峰，而利培酮的HOMO-1到LUMO+1的吸收峰較弱，且紅移至268納米。從圖3可以看出，HOMO-1和LUMO+1都位于苯并嘧啶基團(tuán)，且部分彌散至端羥基，由此可見端羥基對吸收光譜的明顯影響。

2.3.2 ?原子電荷

本文采用變形密度分割的Hirshfeld方法[10，11]計(jì)算原子電荷，結(jié)果見表3。在遠(yuǎn)離端羥基的位置，利培酮和帕利哌酮的原子電荷幾乎一致。在端羥基附近，帕利哌酮上的31O使原來差異明顯的原子電荷趨向于平均，增加了體系的穩(wěn)定性，從而降低了反應(yīng)活性。

2.3.3 ?福井（Fukui）函數(shù)

我們進(jìn)一步計(jì)算了利培酮和帕利哌酮的Fukui函數(shù)[12，13]。在圖4（b）和（d）中，親核進(jìn)攻因子?+1顯示負(fù)值綠色區(qū)域的反鍵軌道，表明此處是親核試劑最易進(jìn)攻的部位。利培酮和帕利哌酮差別不大，表明二者受親核試劑進(jìn)攻的概率類似。而在圖4（a）中，利培酮的親電進(jìn)攻因子?-1顯示19C，20C，21N，22C等原子的成鍵軌道為正值藍(lán)色區(qū)域，是親電試劑最易進(jìn)攻的部位;而在圖4（c）中，帕利哌酮的親電進(jìn)攻因子?-1顯示19C，20C，21N，22C等原子幾乎沒有成鍵軌道的正值藍(lán)色區(qū)域。二者的差異可歸因于端羥基的引入。隨著原子距離的增加，由于該體系的共軛性被破壞，18C，17C，15C，14N，13C和12C等原子受端羥基的影響幾乎可以忽略不計(jì)，此時(shí)利培酮和帕利哌酮展現(xiàn)出類似的親電進(jìn)攻因子。此外，利培酮的25O也顯示出更大的成鍵軌道。由此可知利培酮具易受親電試劑進(jìn)攻，可以從一定程度上解釋其易造成錐體外系反應(yīng)的原因。

3 ?結(jié) 論

本論文利用密度泛函理論優(yōu)化利培酮和帕利哌酮的穩(wěn)態(tài)構(gòu)型，計(jì)算Wiberg鍵級、紫外-可見分子吸收光譜、分子軌道、Hirshfeld原子電荷、福井函數(shù)等，證明帕利哌酮上端羥基的引入降低了臨近原子的反應(yīng)活性，從而抑制了副反應(yīng)的發(fā)生。目前，國內(nèi)外對抗精神病藥物分子的理論研究非常少見，我們對該領(lǐng)域進(jìn)行了一些積極的探索。

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