何玉梅 趙昕銳 馬愛霞

腫瘤免疫（immuno-oncology, I-O）治療是通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法，是繼傳統(tǒng)治療腫瘤的手術(shù)、放療、化療后又一種新型治療方法，包括單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑等，其中程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）抑制劑是目前研究最多、臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。我國目前共有5 種PD-1 藥物獲批上市，分別為納武利尤單抗（Opdivo?）、帕博利珠單抗（Keytruda?）、特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達(dá)伯舒?）及卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）。這些新型免疫治療藥物具有療效顯著、安全性高特點(diǎn)，但其價(jià)格昂貴。為使這些新型藥物盡快進(jìn)入醫(yī)保，惠及更多患者，對其進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評估尤為重要。此外，其在療效、安全性、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面與傳統(tǒng)化療藥物有所不同，給藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)帶來了新的挑戰(zhàn)和難題，因此對關(guān)于PD-1 抑制劑經(jīng)濟(jì)學(xué)評估的研究進(jìn)行總結(jié)分析，對后續(xù)開展相似研究具有重要參考和借鑒意義。

特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗為國產(chǎn)PD-1 抑制劑，上市時(shí)間不久，僅獲批了一個(gè)適應(yīng)證，目前還未有這些藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)相關(guān)研究發(fā)表。而納武利尤單抗和帕博利珠單抗首次獲批的時(shí)間分別為2014年12月和2014年9月，其適應(yīng)證包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、腎癌等。關(guān)于這兩種PD-1 抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究較多，因此本研究主要對這兩種PD-1 抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)進(jìn)行綜述，總結(jié)分析這類研究的模型設(shè)計(jì)、患者長期生存狀況、參數(shù)選取、結(jié)果評價(jià)及研究的局限性等，為后續(xù)開展相似研究提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本研究對15 篇較典型的評估PD-1 抑制劑經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，其中8 篇與納武利尤單抗相關(guān)，7 篇與帕博利珠單抗相關(guān)。文獻(xiàn)涉及美國、中國、澳大利亞、加拿大、法國、英國、葡萄牙7 個(gè)國家。各研究治療方案、研究角度、研究設(shè)計(jì)、重要參數(shù)來源、結(jié)果等關(guān)鍵信息見表1 和表2。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì)從現(xiàn)有研究來看，PD-1 抑制劑的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)均是基于已發(fā)表的臨床研究（表3 匯總了各臨床研究基本信息），采用模型法進(jìn)行成本-效果分析。臨床研究多為多中心Ⅲ期隨機(jī)對照研究，研究方案間為直接比較。而Large 等[1]（2018）這項(xiàng)研究是基于兩個(gè)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，各研究方案為間接比較，此外Bohensky 等[2]（2016）和Sarfaty 等[3]（2018）這兩項(xiàng)經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中的各研究方案的生存數(shù)據(jù)分別來源于不同的Ⅲ期隨機(jī)對照研究，也屬于間接比較。

1.2.2 研究評估模型主要采用經(jīng)典三狀態(tài)（無進(jìn)展、進(jìn)展、死亡）Markov 和分區(qū)生存模型，但以Markov 居多。另有兩項(xiàng)研究同時(shí)采用這兩種模型來評估治療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)，并評估因模型不同而造成的結(jié)果差異。Markov 模型中的轉(zhuǎn)移概率是采用參數(shù)模型對生存曲線進(jìn)行重新擬合，并依據(jù)視覺檢驗(yàn)、Akaike 信息準(zhǔn)則（AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）選擇擬合度最優(yōu)的分布進(jìn)行計(jì)算，Gao 和Li[4]（2019）還將擬合度排名第二的分布納入敏感性分析來驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性。擬合度較高的參數(shù)模型為Weibull、log-normal、log-logistic。分區(qū)生存模型主要依賴Kaplan-Meier 曲線和外推的生存數(shù)據(jù)。研究采用的外推方法多為對部分生存曲線進(jìn)行以擬合以估計(jì)轉(zhuǎn)移概率或事件發(fā)生率，也有研究的外推生存數(shù)據(jù)來源于相關(guān)研究數(shù)據(jù)或流行病學(xué)數(shù)據(jù)，同時(shí)綜合考慮專家意見[5]。

各研究選取的研究角度幾乎均為醫(yī)療保健或醫(yī)保支付方角度，考慮由某項(xiàng)醫(yī)療干預(yù)帶來的衛(wèi)生資源的消耗和給醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)的患者帶來的效益。Liao等[6]（2019）這項(xiàng)研究是從全社會(huì)角度進(jìn)行評估，但未考慮患者疾病治療相關(guān)的交通費(fèi)、住宿費(fèi)等直接非醫(yī)療成本及患者和家屬因疾病治療而導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失。

1.2.3 研究時(shí)間與指標(biāo)研究時(shí)限為3～30年，以10年居多。各研究均以生命年（LYs）和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）為效果指標(biāo)。健康效用值是對患者健康偏好的測量，該偏好人群差異較明顯。效用值是否來源于對臨床試驗(yàn)受試者的直接測量對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的質(zhì)量具有重要影響。從現(xiàn)有研究來看，大部分研究的效用值是由臨床試驗(yàn)對研究對象直接測量所得，可避免由人群差異導(dǎo)致的偏倚。

2 結(jié)果評價(jià)

現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗/帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合治療所獲QALYs 更多，但成本也更高。在納入的15 篇文獻(xiàn)中，10 篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果表明PD-1 抑制劑單藥或聯(lián)合化療更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。在各國支付意愿（willingness to pay, WTP）閾值中，美國有著較高的WTP，抗癌藥物為10 000～150 000 美元/QALY，因此，在該閾值下，PD-1 抑制劑更具成本-效果優(yōu)勢。

3 研究局限性

現(xiàn)有研究總體質(zhì)量較高，但仍存在一定局限性。選擇不同模型會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生重要影響，Markov 和分區(qū)生存模型是最常見的兩種建模方法。其中Markov模型更加靈活，包括無限多的健康狀態(tài)。各研究基于的臨床試驗(yàn)隨訪期均明顯短于研究時(shí)限，采用參數(shù)模型來擬合生存曲線以估計(jì)長期生存數(shù)據(jù)時(shí)，即使選用擬合度最高的參數(shù)分布，也會(huì)與實(shí)際生存狀況存在一定程度偏差，此外，當(dāng)生存曲線具有較長平臺期時(shí)，這種偏差會(huì)更明顯。分區(qū)生存模型假設(shè)較少，但通常只能定義有限數(shù)量的健康狀態(tài)，缺少靈活性，依賴于Kaplan-Meier 曲線和外推的生存數(shù)據(jù)，如果“實(shí)際”生存偏離外推數(shù)據(jù)，這種依賴程度的增加也會(huì)給結(jié)果帶來一定程度的偏倚。

表1 納武利尤單抗的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

對照方案的選擇也是影響結(jié)果的重要因素。通常，當(dāng)建立成本-效果模型時(shí)，應(yīng)將新的治療方法與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療（standard of care，SOC）進(jìn)行比較。在英國，一種治療方案在成為SOC 時(shí)會(huì)證明其具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，因此，將新療法與其進(jìn)行比較具有一定意義。然而，美國的情況與此不同，許多昂貴的治療方法在沒有被證明具有成本-效果情況下已成為SOC，因此產(chǎn)生了一個(gè)昂貴的對照組，從而使新的治療方法比實(shí)際上看起來更經(jīng)濟(jì)[3]。鑒于此，Sarfaty 等[3]（2018）這項(xiàng)研究另設(shè)了安慰劑為對照組，結(jié)果顯示，與依維莫司比較，帕博利珠單抗治療晚期腎癌更經(jīng)濟(jì)，而與安慰劑比較，帕博利珠單抗不經(jīng)濟(jì)。

此外，有研究缺乏經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)所需數(shù)據(jù)。有3 項(xiàng)研究由于無頭對頭比較的臨床試驗(yàn)，而采用間接比較，研究間患者基線特征的差異會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生一定影響[1-3]。Large 等[1]（2018）的研究由于帕博利珠單抗組在隨訪期僅4 例患者死亡，OS 曲線不成熟，研究假設(shè)帕博利珠單抗組進(jìn)展后生存時(shí)間與對照組相同，其很可能與實(shí)際情況不符。

表2 帕博利珠單抗的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

表3 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)所基于的臨床試驗(yàn)基本信息匯總

4 討論

現(xiàn)有研究表明，PD-1 抑制劑單藥或聯(lián)合治療可有效延長患者生存期，提高其生命質(zhì)量，所獲QALYs更多，但成本也更高。多數(shù)情況下，納武利尤單抗或帕博利珠單抗是更經(jīng)濟(jì)的選擇，但這種結(jié)果在一定程度上與其有著昂貴的對照組方案有關(guān)。研究設(shè)計(jì)均是基于已發(fā)表的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，通過Markov和分區(qū)生存模型進(jìn)行成本-效果分析。由于各研究均缺少長期的真實(shí)世界數(shù)據(jù)以及模型本身的一些局限性，采用參數(shù)模型擬合生存曲線估計(jì)和外推生存數(shù)據(jù)均與患者實(shí)際生存狀況存在一定偏差。

我國目前上市的帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗及卡瑞利珠單抗均以小癌種（惡性黑色素瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤）適應(yīng)證首先上市，隨訪期短，樣本量均較?。?6～128 例）；此外，帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗的臨床研究均為Ⅰ～Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)，無對照組；信迪利單抗、卡瑞利珠單抗的臨床試驗(yàn)在隨訪期內(nèi)無患者死亡，因此無OS 曲線?？梢姡@些新藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)均在長期生存數(shù)據(jù)的估計(jì)、對照組的選擇、研究參數(shù)的獲取等方面面臨著一定挑戰(zhàn)。未來如有可能，可開展長期真實(shí)世界研究，以豐富臨床數(shù)據(jù)，方便開展更高質(zhì)量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。