潘菲 周偉斌

垂體促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）分泌瘤引起的甲狀腺功能亢進(jìn)（垂體性甲亢）占垂體瘤的0.2%～2.8%，在臨床罕見[1]。垂體TSH 分泌瘤常表現(xiàn)為甲亢同時(shí)伴TSH 不被抑制，而浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治了1 例TSH在正常值參考范圍的垂體TSH 分泌瘤患者，現(xiàn)報(bào)道如下?；颊?女，30 歲。因“心悸2 年”于2016 年4 月入院。2 年前患者無明顯誘因下出現(xiàn)心悸、怕熱、亢奮，未重視診治。2015 年3月患者因流產(chǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查甲狀腺功能：游離三碘甲腺原胺酸（FT3）9.60pmol/L（參考值3.08～6.78pmol/L），游離甲狀腺素（FT4）37.70pmol/L（參考值12.0～21.9pmol/L），TSH 3.15mIU/L（參考值0.27～4.20mIU/L）；甲狀腺超聲檢查：甲狀腺彌漫性病變，血供正常。甲狀腺靜態(tài)顯像+ 半衰期測(cè)定：左葉甲狀腺腫大，甲狀腺攝锝功能明顯增高，30min 攝锝率18.61%（參考值0.24%～3.34%），符合甲亢。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves 病），予甲巰咪唑片5mg，1 次/d 治療。兩個(gè)月后患者癥狀無緩解，改甲巰咪唑片10mg，1 次/d 治療10 個(gè)月后仍無緩解，故來本院就診并收入院。查體：心率110 次/min，手足心潮熱，甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)軟，無壓痛，無血管雜音。輔助檢查：FT310.25pmol/L（參考值2.77～6.31pmol/L），F(xiàn)T433.88pmol/L（參考值10.45～24.38pmol/L），TSH4.059mIU/L（參考值0.380～4.340mIU/L），促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）0.2IU/L，皮質(zhì)醇（F，8am）337.0nmol/L（參考值138～690nmol/L），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH，8am）4.8pmol/L（參考值0～10.1pmol/L），生長激素（GH）0.078mol/L（參考值0～0.376mol/L），泌 乳 素（PRL）0.74nmol/L（參考值＜0.91nmol/L）。甲狀腺激素抵抗綜合征THRβ 基因測(cè)序（1～10 號(hào)外顯子）：陰性，未檢測(cè)到致病基因突變。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（每6h服2mg，共8 次）：TSH 未被抑制。垂體MRI 檢查：垂體右側(cè)部異常強(qiáng)化灶，垂體腺瘤考慮（11mm）（圖1）。初步診斷為TSH分泌瘤，中樞性甲亢。后患者至上海華山醫(yī)院進(jìn)一步查生長抑素類似物抑制試驗(yàn)：TSH 被抑制。并于2016 年6 月2 日、7 月5 日和8 月2 日在上海華山醫(yī)院注射奧曲肽微球20mg，9 月6 日全麻下行顯微鏡下經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)（侵襲性），術(shù)后病理檢查：分泌TSH 的垂體腺瘤，免疫組化：CgA（+），GH（+），PRL（-），TSH（+），F(xiàn)SH（-），LH（-），ACTH（-），p53（-），CK（+），Ki-67（1%+）。術(shù)后1d 復(fù)查甲狀腺功能：FT32.68 pmol/l，F(xiàn)T413.72 pmol/l，TSH 0.199mI U/L，F(xiàn)（8am）533.0nmol/L，ACTH（8am）9.7pmol/L。治療上予醋酸可的松片口服治療：第1、2周早50mg，晚25mg，2 次/d；第3、4 周50mg，1 次/d；之后25mg，1 次/d 維持治療。左甲狀腺素鈉片25μg，1 次/d 維持治療。術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查FT33.12 pmol/L，F(xiàn)T419.52pmol/L，TSH 1.153mIU/L，F(xiàn)（8：00）470.0nmol/L，ACTH（8：00）9.5pmol/L，無心悸、怕熱等癥狀。術(shù)后3 個(gè)月隨訪停用藥物替代治療?；颊呙磕甓ㄆ趶?fù)查垂體MRI，截止2018 年9 月，病情均平穩(wěn)。

圖1 垂體TSH 分泌瘤MRI 增強(qiáng)影像學(xué)表現(xiàn)（垂體右側(cè)部異常強(qiáng)化灶）

討論 垂體TSH 分泌瘤是罕見的垂體糖蛋白分泌瘤，發(fā)病率為1/100 萬，可發(fā)生于任何年齡，總體上，發(fā)病平均年齡在30～50歲，在性別上可能無明顯差異。垂體腺瘤形成機(jī)制非常復(fù)雜，主要有以下4 種學(xué)說：（1）垂體前葉單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的基因改變導(dǎo)致細(xì)胞單克隆無限擴(kuò)增[2]；（2）微小核糖核苷酸miRNA 與干細(xì)胞中CD133+細(xì)胞分別刺激垂體細(xì)胞和血管的生成[3]；（3）Wnt基因及Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)通路改變[4]；（4）甲狀腺激素受體β4（thyroid hormone receptor β4）異常表達(dá)[5]。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中總結(jié)的垂體TSH 分泌瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，本例患者FT3、FT4明顯升高，但TSH 未被抑制，且TSH 可被生長抑素抑制，MRI 提示垂體腺瘤，并結(jié)合術(shù)后病理，垂體TSH 分泌瘤診斷明確。

垂體TSH 分泌瘤起病隱匿、進(jìn)展緩慢，癥狀和體征與Graves 病相似，但如果對(duì)垂體TSH 分泌瘤有一定的認(rèn)識(shí)，則不難鑒別。Graves 病患者的臨床癥狀通常比垂體TSH 分泌瘤患者嚴(yán)重，且可伴突眼、脛前黏液性水腫，而垂體TSH 分泌瘤突眼和脛前黏液性水腫極少見；Graves 病TSH 降低，而垂體TSH 分泌瘤患者TSH 升高或正常；Graves 病患者TRAb 常為陽性，而垂體TSH 分泌瘤患者TRAb 通常陰性。此外，垂體TSH 分泌瘤患者行CT 或MRI 檢查可在垂體或鼻咽部發(fā)現(xiàn)占位，當(dāng)瘤體大時(shí)可出現(xiàn)相應(yīng)的占位效應(yīng)，并可伴垂體其他激素水平異常。該患者長達(dá)1 年的誤診，提示當(dāng)?shù)蒯t(yī)院忽略了血清TSH、TRAb、MRI 檢查的重要意義。

本例患者FT3、FT4升高伴TSH 正常，排除實(shí)驗(yàn)室誤差，需與甲狀腺激素抵抗綜合征（resistance to thyroid hormone,RTH）相鑒別。RTH 是一種由于靶組織對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)低下而產(chǎn)生的以FT3和（或）FT4升高伴TSH 不恰當(dāng)升高或正常的一種罕見的常染色體顯性遺傳病，可表現(xiàn)為甲亢、甲減或甲狀腺功能正常，兩者鑒別較難，需要聯(lián)合多項(xiàng)興奮及抑制試驗(yàn)。兩者鑒別如下：RTH 患者常有家族史，起病年齡較小，常伴發(fā)育異常等臨床表現(xiàn)，而垂體TSH分泌瘤患者一般無家族史，無發(fā)育異常；RTH 患者甲狀腺素受體β 基因檢測(cè)常有基因突變，而垂體TSH 分泌瘤患者無基因突變；RTH 患者性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）正?；蚱?，而垂體TSH 分泌瘤患者無異常；在T3抑制試驗(yàn)中，RTH 患者TSH 可被大劑量外源性L-T3抑制，而垂體TSH 分泌瘤患者TSH 不被抑制；在促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）興奮試驗(yàn)中，絕大多數(shù)RTH 患者被興奮甚至呈過度興奮，而垂體TSH 分泌瘤不被興奮；在生長抑素類似物抑制試驗(yàn)中RTH患者TSH 不被抑制，而絕大多數(shù)垂體TSH分泌瘤可被抑制；RTH 患者影像學(xué)檢查垂體MRI 無占位。故該患者甲狀腺抵抗綜合征可排除。

垂體TSH 分泌瘤的治療目的是去除瘤體，故臨床上首選手術(shù)治療，經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)是目前治療垂體腺瘤的基礎(chǔ)術(shù)式，其不僅縮短手術(shù)時(shí)間，而且復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥少、創(chuàng)傷面積小，對(duì)患者的預(yù)后有積極影響[7]。一般認(rèn)為術(shù)前需短期使用抗甲狀腺藥物、同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑控制高代謝癥狀，以減少手術(shù)并發(fā)癥。生長抑素類似物不僅能夠幫助快速糾正甲狀腺功能亢進(jìn)癥，防止術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)甲狀腺危象等緊急情況，而且能有效縮小垂體瘤體積[1，8-9]，提高手術(shù)治愈率，因此生長抑素類似物可用作TSH 分泌瘤患者的常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備。

臨床上對(duì)于甲亢患者，要注意其TSH水平，若伴有TSH 正?；蛏撸枰紤]垂體TSH 分泌瘤導(dǎo)致中樞性甲亢的可能，尤其是抗甲狀腺藥物治療效果不佳時(shí)，應(yīng)早期完善TRH 興奮試驗(yàn)、生長抑素試驗(yàn)、T3試驗(yàn)、基因檢測(cè)及垂體和（或）鼻咽部MRI 等檢查以明確診斷。