來(lái)佑青 王 麗 劉仲奇 閆 燕 李麗娟 杜 晨 李 濤 曾 進(jìn)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻咽喉科，北京 100191)

Frey綜合征又稱味覺(jué)性出汗綜合征，或耳顳神經(jīng)綜合征，1923年由波蘭女醫(yī)生Lujia Frey首先提出并描述,主要表現(xiàn)為當(dāng)有味覺(jué)刺激存在并伴有咀嚼運(yùn)動(dòng)時(shí)患側(cè)顳部或頰部皮膚出現(xiàn)潮紅及出汗，給患者的生活及工作帶來(lái)困擾，然而對(duì)于Frey綜合征的治療尚無(wú)簡(jiǎn)單有效、完全成功的方法[1]。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同迷走神經(jīng)再生學(xué)說(shuō)為Frey綜合征發(fā)生的主要機(jī)制[2]，因此，通過(guò)隔絕神經(jīng)、防止神經(jīng)錯(cuò)位生長(zhǎng)來(lái)預(yù)防Frey綜合征的發(fā)生尤為重要。近年來(lái)，術(shù)腔置入脫細(xì)胞異體真皮基質(zhì)(acellular dermal matrix, ADM)已成為減少腮腺術(shù)后Frey綜合征發(fā)生應(yīng)用較多的方法[3]。本研究通過(guò)比較腮腺手術(shù)中ADM置入與否對(duì)患者術(shù)后Frey綜合征發(fā)生的影響，旨在評(píng)估ADM對(duì)預(yù)防Frey綜合征的臨床效果。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月～2018年3月我科89例因發(fā)現(xiàn)腮腺區(qū)腫物就診。44例同意術(shù)腔置入ADM為實(shí)驗(yàn)組，45例不同意術(shù)腔置入ADM為對(duì)照組。2組一般資料比較見(jiàn)表1。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：腮腺良性腫瘤、惡性腫瘤、炎癥等導(dǎo)致的腮腺區(qū)“腫物”需行手術(shù)治療或明確病變性質(zhì)，除外既往腮腺手術(shù)史、術(shù)前面癱及術(shù)側(cè)面部外傷史。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 材料 ADM(北京桀亞萊福生物技術(shù)有限責(zé)任公司，國(guó)械注準(zhǔn)20153460864)為乳白色、有彈性、質(zhì)地柔軟的組織工程材料，厚度約0.6 mm，規(guī)格3 cm×4 cm或4 cm×5 cm大小。在充分告知的情況下，根據(jù)患者意愿決定術(shù)中是否置入ADM，同時(shí)患者簽署材料使用同意書(shū)。

1.2.2 手術(shù)方法 全身麻醉。采用耳前“S”形切口。沿腮腺筋膜表面分離皮瓣，充分暴露腮腺，解剖并保護(hù)相應(yīng)面神經(jīng)。1例冰凍病理為惡性，1例病變范圍較廣，行腮腺全切除術(shù)[4]，其余行腮腺淺葉或深葉部分切除術(shù)[4]，具體與病變所在腮腺淺葉或深葉有關(guān)。仔細(xì)進(jìn)行所有操作以盡可能確保面神經(jīng)各分支的完整性。實(shí)驗(yàn)組根據(jù)術(shù)腔大小(與腫物大小有關(guān))將修剪后大小合適的ADM平整放置于裸露的腮腺創(chuàng)面與皮瓣之間，并與周圍組織縫合固定，防止移位及皺褶(圖1、2)，對(duì)照組不放置任何組織材料。術(shù)腔放置負(fù)壓引流球1個(gè)，縫合皮下組織及皮膚，局部加壓包扎。所有切除的病變組織均行病理檢查以明確病變性質(zhì)。

圖1 將ADM平整放置于裸露的腮腺表面 圖2 將ADM與皮下組織固定，防止移位

1.3 觀察指標(biāo)

以進(jìn)食或咀嚼時(shí)術(shù)側(cè)耳顳區(qū)或面頰部皮膚發(fā)紅、出汗定為Frey綜合征陽(yáng)性[5]。術(shù)后半年以調(diào)查問(wèn)卷方式評(píng)估Frey綜合征的發(fā)生情況(表2)。在除外外傷、腫瘤等可能影響非術(shù)側(cè)皮膚外形因素的情況下，將患者術(shù)側(cè)皮膚與非術(shù)側(cè)的皮膚進(jìn)行比較，評(píng)估其是否出現(xiàn)凹陷。

表2 Frey綜合征發(fā)生情況的評(píng)估

參考視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale, VAS)對(duì)表中癥狀3進(jìn)行評(píng)分，其中4～6分為較明顯，7～10分為非常明顯

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

89例手術(shù)切除范圍和術(shù)后病理見(jiàn)表3，其中1例術(shù)中冰凍病理惡性，1例雖為良性但位于腮腺深葉且范圍較廣，此2例均行腮腺全切除術(shù)。所有患者術(shù)側(cè)切口一期愈合，無(wú)感染、異物反應(yīng)、血腫、涎腺漏等發(fā)生，術(shù)后所有患者未出現(xiàn)面癱。對(duì)照組12例出現(xiàn)術(shù)區(qū)皮膚凹陷，實(shí)驗(yàn)組2例，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.213，P=0.004)。

表3 2組病理結(jié)果與手術(shù)切除范圍

*實(shí)驗(yàn)組:腮腺肌上皮瘤、嗜酸細(xì)胞腫瘤、血管脂肪瘤及IG4相關(guān)病變各1例，對(duì)照組:腮腺肌上皮瘤、黏液囊腺瘤及腺泡細(xì)胞癌各1例

**腮腺淺葉或深葉完全切除為腮腺淺葉或深葉切除術(shù)，保留部分淺葉或深葉為部分腮腺淺葉或深葉切除術(shù)

實(shí)驗(yàn)組隨訪7～106個(gè)月(中位隨訪時(shí)間23.5月)，對(duì)照組隨訪16～90個(gè)月(中位隨訪時(shí)間40個(gè)月)，2組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-2.286，P=0.022)。實(shí)驗(yàn)組1例術(shù)后術(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)Frey綜合征，發(fā)生率2.3%，對(duì)照組19例，發(fā)生率42.2%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.978，P=0.000)，見(jiàn)表4。20例Frey綜合征經(jīng)合理解釋與溝通均未行進(jìn)一步治療,4例(20%)認(rèn)為Frey綜合征對(duì)自己的生活無(wú)明顯影響，其余16例(80%)認(rèn)為Frey綜合征對(duì)自己的生活影響較明顯或非常明顯。

表4 2組術(shù)后出現(xiàn)Frey綜合征的時(shí)間及生活影響評(píng)分

3 討論

Frey綜合征是腮腺手術(shù)后較常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，迷走神經(jīng)再生學(xué)說(shuō)認(rèn)為由于術(shù)中損傷腮腺筋膜致使附著于其上的支配腮腺分泌的節(jié)后交感神經(jīng)纖維裸露，并在術(shù)后與支配汗腺分泌的交感神經(jīng)錯(cuò)位生長(zhǎng)，導(dǎo)致進(jìn)食或受到食物相關(guān)信息刺激時(shí)術(shù)側(cè)耳顳區(qū)皮膚出汗、潮紅。腮腺手術(shù)腔中未使用任何隔絕材料的患者中，F(xiàn)rey綜合征發(fā)生率可高達(dá)70%左右[6～8]。Frey綜合征可以通過(guò)藥物(如止汗藥、抗膽堿能藥物、肉毒桿菌毒素)、局部放射治療及手術(shù)(切除一段耳顳神經(jīng)、顱內(nèi)段切除舌咽神經(jīng)、鼓室從切斷)[9]等進(jìn)行治療，但上述治療分別存在療效不持久、副作用大、更大的手術(shù)創(chuàng)傷及可能帶來(lái)更大的并發(fā)癥等許多不足與缺點(diǎn)，目前尚無(wú)十分簡(jiǎn)單、有效的治療方法。本研究89例腮腺手術(shù)中，20例術(shù)后出現(xiàn)耳顳區(qū)或面頰部皮膚發(fā)紅、出汗， 其中80%(16/20)的患者認(rèn)為上訴癥狀對(duì)其生活帶來(lái)較明顯或非常明顯的困擾，但考慮到放射線治療的副作用、二次手術(shù)帶來(lái)的更大的創(chuàng)傷等因素，幾乎所有的患者選擇保守觀察。因此，采取有效措施降低腮腺術(shù)后Frey綜合征的發(fā)生具有十分重要的臨床意義。

目前認(rèn)為將自身組織筋膜或人工合成材料置入腮腺組織與皮瓣之間能夠起到阻隔神經(jīng)錯(cuò)位生長(zhǎng)、有效降低術(shù)后Frey綜合征的發(fā)生率的作用[10]。前者除胸鎖乳突肌筋膜、頸闊肌皮瓣、顳肌筋膜瓣等[11，12]，臨床中使用較多的為腮腺咬肌筋膜瓣，不僅能夠有效降低術(shù)后Frey綜合征的發(fā)生，更具有操作較簡(jiǎn)便、不必另行手術(shù)切口等優(yōu)勢(shì)[13]。近年來(lái)，ADM已成為腮腺術(shù)后預(yù)防Frey綜合征發(fā)生應(yīng)用較多的方法，它是一種異種或者異體真皮組織處理后保留細(xì)胞外基質(zhì)成分的真皮支架，去除免疫活性而無(wú)明顯排異反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)具有操作簡(jiǎn)便、不受術(shù)腔大小限制等特點(diǎn)。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)ADM能夠有效降低腮腺術(shù)后Frey綜合征的發(fā)生，未增加涎腺漏、血腫、感染[14]等并發(fā)癥的發(fā)生。

腮腺腫瘤中良性腫瘤占81%～85%，其中80%發(fā)生在淺葉[15]，對(duì)這部分患者本研究施行腮腺淺葉部分切除術(shù)，保留部分腮腺包膜，更易于重建屏障的完整性[16]。實(shí)驗(yàn)組腮腺術(shù)腔中放置ADM隔絕了腮腺腺體及皮下組織，F(xiàn)rey綜合征發(fā)生率2.3%(1/44)，對(duì)照組Frey綜合征發(fā)生率為42.2%(19/45)，證實(shí)術(shù)腔中置入ADM能夠有效預(yù)防腮腺術(shù)后Frey綜合征的發(fā)生，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的Frey綜合征的發(fā)生率無(wú)明顯差別[17]。實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)1例Frey綜合征，我們認(rèn)為可能的原因?yàn)樾g(shù)腔置入的ADM相對(duì)于裸露的腮腺組織來(lái)說(shuō)面積較小，不能夠完全覆蓋腮腺組織，導(dǎo)致邊緣仍有部分腮腺組織暴露，或者未能對(duì)ADM進(jìn)行有效固定導(dǎo)致其術(shù)后移位、腮腺組織裸露，以致出現(xiàn)神經(jīng)的錯(cuò)位生長(zhǎng)。

一般腮腺手術(shù)后5周～1年出現(xiàn)Frey綜合征[18]，但絕大多數(shù)患者術(shù)后3～6個(gè)月出現(xiàn)[4][本研究85.0%(19/20)]。迷走神經(jīng)再生學(xué)說(shuō)不能解釋所有的臨床現(xiàn)象，本研究2例(10%)術(shù)后不到3個(gè)月即出現(xiàn)Frey綜合征?？赡艿脑?yàn)樾g(shù)后部分或全部腮腺組織被切除導(dǎo)致腮腺組織中的乙酰膽堿酯酶銳減，使大量的乙酰膽堿堆積，同時(shí)手術(shù)破壞腮腺筋膜這一屏障，最終乙酰膽堿容易滲透至局部汗腺組織[19]。由于皮膚血管細(xì)胞膜與汗腺細(xì)胞膜上均含有膽堿能M受體[20]，所以二者與堆積的ACh結(jié)合后出現(xiàn)局部皮膚的潮紅、出汗現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)組中位隨訪時(shí)間23.5月，明顯短于對(duì)照組40個(gè)月(Z=-2.286，P=0.022)，術(shù)后Frey綜合征發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組(χ2=26.978，P=0.000)，隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短可能對(duì)Frey綜合征發(fā)生有影響，但對(duì)照組16例Frey綜合征發(fā)生在術(shù)后3～6個(gè)月，僅1例>6個(gè)月，由于Frey綜合征絕大多數(shù)出現(xiàn)于術(shù)后3～6個(gè)月[4]，且實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組隨訪時(shí)間大部分長(zhǎng)于Frey綜合征出現(xiàn)的時(shí)間，因此，我們認(rèn)為2組隨訪時(shí)間差異對(duì)Frey綜合征的發(fā)生影響較小。

腮腺手術(shù)由于在去除病變的同時(shí)也往往需要切除部分腮腺組織，導(dǎo)致術(shù)腔缺少足夠的組織量而易出現(xiàn)局部皮膚不同程度的凹陷。對(duì)照組12例出現(xiàn)術(shù)區(qū)皮膚凹陷，實(shí)驗(yàn)組2例，造成這種差異的主要原因在于ADM具有一定的厚度，并且由于保留細(xì)胞外基質(zhì)而具有一定的柔韌性，因此，在術(shù)腔置入一定量的組織或人工材料能夠在一定程度上改善患者術(shù)區(qū)皮膚的凹陷。實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)區(qū)皮膚出現(xiàn)局部凹陷，除可能與選用的ADM面積相對(duì)較小致部分術(shù)腔缺少足夠的組織填充有關(guān)外，若術(shù)中未能將ADM平整得覆蓋于腮腺組織，導(dǎo)致其局部起皺可能造成術(shù)區(qū)皮膚不平整，以致后期修復(fù)過(guò)程中出現(xiàn)不同程度的皮膚凹陷或者局部硬結(jié)，影響患者外形的恢復(fù)。

本研究實(shí)驗(yàn)組術(shù)后均未出現(xiàn)明顯的面神經(jīng)功能損傷，主要與ADM質(zhì)地柔軟且已去除免疫活性、無(wú)明顯排斥反應(yīng)有關(guān)，在仔細(xì)進(jìn)行手術(shù)操作、保證面神經(jīng)完整的前提下不會(huì)對(duì)面神經(jīng)功能造成繼發(fā)性損傷。此外，腮腺術(shù)后Frey綜合征的發(fā)生可能受到腫物大小、數(shù)目的影響，本研究因部分患者病歷資料無(wú)法查閱而未能對(duì)2組進(jìn)行比較，目前也尚無(wú)與此有關(guān)的研究報(bào)道，本研究2組切除范圍差異無(wú)顯著性也間接說(shuō)明2組有可比性。與此同時(shí)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組年齡存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，但目前尚無(wú)研究證實(shí)年齡會(huì)對(duì)Frey綜合征的發(fā)生有顯著影響，此問(wèn)題還需進(jìn)一步探討。以上既是本研究存在的局限性，也是我們今后研究腮腺Frey綜合征需要進(jìn)一步關(guān)注的方面。

綜上，術(shù)腔置入ADM能夠有效降低腮腺術(shù)后Frey綜合征的發(fā)生，為操作簡(jiǎn)便、安全有效且并發(fā)癥極少的臨床手段。隨著人們經(jīng)濟(jì)水平的提高，ADM作為腮腺手術(shù)中常用的預(yù)防Frey綜合征的人工生物材料越來(lái)越被患者接受[21]。選用大小合適的ADM、術(shù)中平整覆蓋于腮腺組織表面并進(jìn)行有效的固定，能夠進(jìn)一步減少Frey綜合征的發(fā)生，減少由此給患者帶來(lái)的困擾。