編譯 毛毛熊

從細(xì)胞最初被發(fā)現(xiàn)至今已有350多年了，但是從很多方面來講，細(xì)胞仍然是個(gè)謎。隨著顯微鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，研究人員逐漸揭開了細(xì)胞的秘密。

整個(gè)大腦中的全部神經(jīng)元細(xì)胞是一個(gè)群體，盡管單個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞都可以單獨(dú)接收、處理并傳遞信息，但在神經(jīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)過程中，電壓的變化只有在神經(jīng)元的震蕩活動(dòng)融合在一起時(shí)才有意義。這就好比一個(gè)管弦樂隊(duì)，每個(gè)神經(jīng)元所奏出的音符都很重要，但只有當(dāng)他們以特定的方式同步時(shí)，這些單個(gè)音符才能夠合奏出交響樂。

通過對動(dòng)物的研究，科學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)，即便是處在發(fā)育期的大腦，比如說那些仍然在母體子宮中胎兒的大腦，在它們發(fā)育成熟的過程中也會逐漸產(chǎn)生神經(jīng)震蕩。一些基因突變會破壞這種神經(jīng)震蕩的同步性，導(dǎo)致每個(gè)神經(jīng)元傳遞的信號步調(diào)搖擺不定，這會導(dǎo)致個(gè)體神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育出現(xiàn)問題，如自閉癥、癲癇或者精神分裂癥。然而，目前這些結(jié)論僅僅是來源于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的推測，由于種種原因，我們尚不能夠?qū)μ幵诎l(fā)育過程中的胎兒大腦進(jìn)行檢測。

是否有可替代的方案開展相關(guān)的研究工作呢？

近期，一項(xiàng)由加州大學(xué)圣地亞哥分校和哈佛大學(xué)開展的合作研究項(xiàng)目找到了一種解決方案，不過，其意義在科學(xué)突破和完全令人不安之間搖擺不定。他們的解決方案是在體外培養(yǎng)迷你大腦——一種由胚胎干細(xì)胞或由皮膚和其他成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化形成的豌豆大小的組織。這種類腦能夠高度模仿人類胎兒大腦的發(fā)育過程。但據(jù)我們所知，這種器官不具有意識或思考的能力。該團(tuán)隊(duì)的研究工作表明，迷你大腦在發(fā)育成熟后會形成高度同步化的神經(jīng)震蕩。這種神經(jīng)震蕩并非隨機(jī)活動(dòng)形成的震蕩波。通過機(jī)器學(xué)習(xí)，該團(tuán)隊(duì)將迷你大腦的神經(jīng)震蕩模式與24周的早產(chǎn)兒進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：盡管測量方式不同（一種直接來自迷你大腦，而早產(chǎn)兒則來自腦電圖測試），兩者隨著時(shí)間推移,大腦網(wǎng)絡(luò)電活動(dòng)顯現(xiàn)的模式卻驚人地相似。

迷你大腦在實(shí)驗(yàn)室中能夠模擬人類的疾病狀態(tài)越多，我們就越不需要依賴動(dòng)物模型來破解人類大腦中一些最令人困惑的疾病。該團(tuán)隊(duì)希望這種體外培養(yǎng)的器官可以最終取代胎兒腦組織進(jìn)行研究，但是這在倫理上卻具有很大的爭議性。

意識逐漸出現(xiàn)？

這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)并不是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)人腦組織。雖然這些迷你大腦主要結(jié)構(gòu)類似于人類大腦皮層，即人類大腦的最外層區(qū)域。但與成熟期胎兒的大腦平均尺寸相比，這些迷你大腦小了不少倍。研究人員解釋：“這些迷你大腦在功能上遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及嬰兒完整的大腦皮層?！?/p>

然而，發(fā)表在《細(xì)胞·干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上的新文章呼吁科學(xué)家在這一領(lǐng)域不要冒進(jìn)。迷你大腦之所以能夠贏得神經(jīng)發(fā)育學(xué)科學(xué)家的青睞，最主要的原因是它們與人類胎兒大腦驚人地相似。

迷你大腦的橫截面，顯示了皮層結(jié)構(gòu)的初始化形成過程。圖中每種熒光信號都標(biāo)記著不同類型的腦細(xì)胞

目前有很多方法在體外培養(yǎng)這種器官，這些方法多會涉及將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，然后將干細(xì)胞接種在培養(yǎng)皿中讓其生長，接下來在旋轉(zhuǎn)的生物反應(yīng)器中讓其進(jìn)一步發(fā)育為成熟的小細(xì)胞球?？茖W(xué)家們正探索這種迷你大腦到底能發(fā)育到何種程度——就像這項(xiàng)研究中所提到的，可以發(fā)育9個(gè)月。由于這種組織結(jié)構(gòu)缺乏支持其生長的血管，在沒有內(nèi)部血液供應(yīng)的情況下，組織的內(nèi)核細(xì)胞最終會枯萎并死亡，從而導(dǎo)致迷你大腦從內(nèi)向外逐漸死亡。

盡管存在局限性，但是數(shù)百項(xiàng)研究共同表明，迷你大腦在基因圖譜和細(xì)胞組成方面接近于孕中期的胎兒大腦。這種皮層腦，是一種模仿皮層功能的特定組織，甚至開始發(fā)育分化出人類大腦中層狀的多層結(jié)構(gòu)。迷你大腦中的神經(jīng)元細(xì)胞形成了功能性突觸，這樣，上游的神經(jīng)元能夠傳導(dǎo)信號并激活下游的神經(jīng)元。一些神經(jīng)元細(xì)胞當(dāng)暴露在光照的條件下甚至能夠產(chǎn)生電信號，這一過程就模仿了簡單的視網(wǎng)膜的功能。

到目前為止，尚無科學(xué)家證實(shí)迷你大腦內(nèi)部的電信號是否攜帶信息，它有可能只是隨機(jī)出現(xiàn)而沒有任何意義的信息。然而，2019年7月，日本科學(xué)家發(fā)表在《細(xì)胞·干細(xì)胞報(bào)道》（Stem Cell Reports）的一篇文章表示，對培養(yǎng)的迷你大腦進(jìn)行解剖，將一些細(xì)胞放入培養(yǎng)皿中讓其自發(fā)形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。令科學(xué)家們感到震驚的是，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)迷你大腦中的神經(jīng)元能夠以人類神經(jīng)元學(xué)習(xí)的方式同步他們的活動(dòng)：一起發(fā)出電信號，一起傳導(dǎo)電信號，但科學(xué)家們尚不知道這種研究結(jié)果是否也適用于整體未解剖的迷你大腦。

“舞步”同步

為了一勞永逸地回答這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)開展了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，在64個(gè)電極上培養(yǎng)這種迷你大腦，每個(gè)電極上都有多個(gè)通道。當(dāng)迷你大腦逐漸發(fā)育成熟時(shí)，科學(xué)家們可以追蹤這些迷你大腦的全部電活動(dòng)，這一過程類似于將腦電圖儀接在人體大腦的外部記錄腦活動(dòng)。此外科學(xué)家們還使用了一系列工具用于分析電信號中的成熟神經(jīng)震蕩并記錄這些過程。

最初的分析證實(shí)，迷你大腦具有了能夠完成神經(jīng)震蕩的基本組成：興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元。這兩種神經(jīng)元相互博弈，以控制大腦活動(dòng)的水平，例如，改變兩種神經(jīng)元細(xì)胞的相對激活水平，即可以調(diào)整整個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)。

下面就是這個(gè)實(shí)驗(yàn)最為激動(dòng)人心的部分：在培養(yǎng)皿中發(fā)育的前兩個(gè)月，盡管迷你大腦的神經(jīng)元多數(shù)時(shí)間都處在靜態(tài)，在零零星星簇狀電信號發(fā)射過程中，這些神經(jīng)元逐漸展示出高度同步化和單調(diào)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)；到了4個(gè)月的時(shí)候，簇狀電信號變成了有節(jié)奏的活動(dòng)，就像起伏的海浪；到了6個(gè)月的時(shí)候，迷你大腦仍然沒有豌豆大，但開始出現(xiàn)電子特征，這表明神經(jīng)元已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的功能性通信，這也大大減少了他們在大腦活動(dòng)中的靜態(tài)時(shí)間。

以前沒有科學(xué)家在活體迷你腦組織上看到這種復(fù)雜程度的電活動(dòng)。研究人員布拉德利·沃泰克博士（Bradley Voytek）說：“起初我們也不敢相信，甚至認(rèn)為是我們的電極系統(tǒng)出現(xiàn)了故障?！?/p>

這些豌豆大小的類腦組織已經(jīng)有10個(gè)月大了

為了進(jìn)一步深入了解這些信號的含義，該團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向求助于機(jī)器學(xué)習(xí)。科學(xué)家使用來自24～36周齡的早產(chǎn)兒的腦電波模式訓(xùn)練了一個(gè)人工智能算法，這個(gè)算法能夠?qū)⒃绠a(chǎn)兒的腦電波與類腦器官中測量收集的腦電波相關(guān)聯(lián)（當(dāng)然，這種方式獲得的數(shù)據(jù)并非原樣還原，因?yàn)槿祟惖哪X電波是從頭骨表面收集的，它并不能夠完全反映出所測量收集的大腦活動(dòng)模式），分析結(jié)果顯示兩者腦電波非常相似。

人工智能算法軟件在早產(chǎn)兒和迷你大腦中獲取的數(shù)據(jù)顯示兩者大腦活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)具有強(qiáng)烈的一致性——兩者的相關(guān)性極好，以致預(yù)測新生兒月齡的算法軟件可以可靠地預(yù)測迷你大腦的發(fā)育時(shí)間。

倫理上的問題

實(shí)驗(yàn)結(jié)果使得整個(gè)團(tuán)隊(duì)欣喜若狂，迷你大腦是一種“可行的神經(jīng)科學(xué)研究模型”，這一成果為研究人類早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中腦部疾患的發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)有前景的皮層模型，因?yàn)槟壳斑@一領(lǐng)域缺乏適合的動(dòng)物模型，數(shù)百萬人將會因此獲益。

這些神經(jīng)震蕩究竟有什么含義目前仍然是一個(gè)謎，但是該研究小組并不急于猜測。迷你大腦與人體的大腦結(jié)構(gòu)不同，它并不通過耳朵、鼻子、皮膚等外部傳感器來獲取數(shù)據(jù)。所以無論迷你大腦所產(chǎn)生的神經(jīng)活動(dòng)是什么，都只能反映出神經(jīng)元細(xì)胞組成了一個(gè)“管弦樂隊(duì)”。

顯而易見的是，我們正在越來越接近培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的能夠模仿復(fù)雜和成熟大腦活動(dòng)的類腦組織。這并不是說迷你大腦產(chǎn)生了意識，畢竟迷你大腦只有成人大腦的百萬分之一。

沃泰克認(rèn)為，當(dāng)下的技術(shù)手段不足以在體外檢測“感覺”?！半m然我的一些同事認(rèn)為這些體外培養(yǎng)的組織永遠(yuǎn)不會產(chǎn)生意識，”穆特里說，“但我現(xiàn)在對這一觀點(diǎn)持有保留意見。”