劉浩鋒　丁少波　曾文誼　徐國(guó)玉

【摘要】 目的 研究探討他克莫司聯(lián)合激素治療免疫球蛋白 A（IgA）腎病伴黏膜感染患者的臨床效果。方法 125例IgA腎病伴黏膜感染患者， 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（60例）和觀察組（65例）。兩組均給予血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑， 在此基礎(chǔ)上， 對(duì)照組給予糖皮質(zhì)激素治療， 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用他克莫司治療。觀察比較兩組臨床療效、治療前后腎功能指標(biāo)（尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白）、血清炎癥因子指標(biāo)[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）]以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組治療總有效率95.38%明顯高于對(duì)照組的81.67%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治療前， 且觀察組均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前， 且觀察組均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后VEGF、ET-1水平均低于治療前， 且觀察組均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 他克莫司與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于IgA腎病伴黏膜感染患者治療中具有良好的臨床療效和用藥安全性， 可更好地改善腎功能和血管內(nèi)皮功能， 減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 免疫球蛋白A腎病;他克莫司;黏膜感染;糖皮質(zhì)激素;血管內(nèi)皮功能

【Abstract】 Objective? ?To study the clinical effect of tacrolimus combined with hormone on patients with immunoglobulin A （IgA） nephropathy and mucosal infection. Methods? ?A total of 125 IgA nephropathy patients with mucosal infection were divided by random number table method into control group （60 cases） and observation group （65 cases）. Both groups received angiotensin receptor antagonist and angiotensin converting enzyme inhibitor. On this basis， the control group was treated with glucocorticoid， and the observation group was treated with tacrolimus on the basis of the control group. Observation and comparison were made on clinical efficacy， renal function indicators （urea nitrogen， serum creatinine， 24 h urinary protein） before and after treatment， serum inflammatory factors indicators [hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）]， vascular endothelial function indicators [vascular endothelial growth factor （VEGF）， endothelin-1 （ET-1）] and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results? ?The total effective rate of treatment in the observation group was 95.38%， which was obviously higher than 81.67% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The urea nitrogen， serum creatinine and 24 h urinary protein after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The hs-CRP， IL-6 and TNF-α after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The VEGF and ET-1 after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant in incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion? ?Tacrolimus combined with glucocorticoids has good clinical efficacy and safety in IgA nephropathy patients with mucosal infection. It can better improve renal function and vascular endothelial function， and alleviate inflammatory reaction.

【Key words】 Immunoglobin A nephropathy; Tacrolimus; Mucosal infection; Glucocorticoid; Vascular endothelial function

IgA腎病屬于常見(jiàn)腎炎類(lèi)型， 其發(fā)病率較高， 主要因IgA免疫系統(tǒng)異常引起發(fā)病， 而黏膜系統(tǒng)作為IgA產(chǎn)生的主要部位， IgA免疫系統(tǒng)發(fā)生異常后易引發(fā)黏膜感染[1， 2]。IgA腎病伴黏膜感染患者的病情更加嚴(yán)重， 以往臨床上采用糖皮質(zhì)激素對(duì)IgA腎病予以治療， 但其對(duì)伴黏膜感染的患者而言療效并不理想。他克莫司作為免疫抑制劑， 近年來(lái)被用于IgA腎病治療中取得了一定的進(jìn)展[3]。本研究為探討他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病伴黏膜感染患者的療效， 針對(duì)東莞市人民醫(yī)院2016年11月～2018年11月收治的125例IgA腎病伴黏膜感染患者開(kāi)展研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取東莞市人民醫(yī)院2016年11月～2018年11月收治的125例IgA腎病伴黏膜感染患者開(kāi)展前瞻性研究， 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（60例）和觀察組（65例）。對(duì)照組男35例、女25例;年齡20～55歲， 平均年齡（37.09±6.51）歲。觀察組男37例、女28例;年齡20～54歲， 平均年齡（36.85±6.67）歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)試驗(yàn)倫理學(xué)原則， 通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)， 且研究對(duì)象均符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)， 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、病史觀察， 患者證實(shí)為IgA腎病， 并伴有黏膜感染;②患者對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝功能損害;②因精神異常、意識(shí)障礙而無(wú)法配合研究;③研究中途失訪;④同時(shí)參與其他臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)。

1. 2 方法 兩組均給予血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑， 給藥方法、種類(lèi)均一致。在此基礎(chǔ)上， 對(duì)照組給予糖皮質(zhì)激素治療， 糖皮質(zhì)激素選擇潑尼松， 口服， 2次/d， 初始劑量為0.5 mg/（kg·d）， 持續(xù)治療2個(gè)月后， 按照20%的減少幅度逐漸調(diào)整劑量， 減至10 mg/d后， 以該劑量維持治療， 共治療6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用他克莫司治療， 他克莫司口服， 2次/d， 初始劑量為0.05 mg/（kg·d）， 控制他克莫司血藥濃度在5～10 ng/ml內(nèi)， 持續(xù)治療3個(gè)月后， 按照1 mg/d的減少幅度逐漸調(diào)整劑量， 減至1 mg/d后， 以該劑量維持治療， 共治療6個(gè)月。

1. 3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較兩組：①臨床療效;②治療前后腎功能指標(biāo)， 包括尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白， 于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下， 采集患者外周靜脈血液， 以3000 r/min的速度持續(xù)離心處理10 min， 取血清， 尿素氮采用速率法檢測(cè)， 血肌酐檢測(cè)方法為酶法， 24 h尿蛋白檢測(cè)方法為雙縮脲法;③治療前后血清炎癥因子指標(biāo)， 包括hs-CRP、IL-6、TNF-α， hs-CRP檢測(cè)方法為免疫透射比濁法， IL-6、TNF-α的檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法;④治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)， 包括VEGF、ET-1， VEGF檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光免疫法， ET-1檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法;⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：①顯效：臨床癥狀及體征基本消失， 24 h尿蛋白下降>70%， 或血肌酐下降>30%;②有效：臨床癥狀及體征有所緩解， 24 h尿蛋白下降30%～70%， 血肌酐下降15%～30%;③無(wú)效：未達(dá)到有效的判定標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率95.38%明顯高于對(duì)照組的81.67%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 兩組治療前尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治療前， 且觀察組均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2. 3 兩組治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較 兩組治療前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前， 且觀察組均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2. 4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 兩組治療前VEGF、ET-1水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后VEGF、ET-1水平均低于治療前， 且觀察均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2. 5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組發(fā)生皮疹2例、胸悶1例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%;觀察組發(fā)生皮疹1例、血壓異常增高1例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為3.08%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)均較輕微， 無(wú)需停藥而自行消失。

3 討論

IgA腎病是臨床上最常見(jiàn)的腎小球腎炎類(lèi)型之一， 其發(fā)病率在腎小球腎炎中的占比約50%左右。IgA免疫系統(tǒng)異常是導(dǎo)致IgA腎病發(fā)生的主要原因， 而通常IgA免疫系統(tǒng)發(fā)生異常后， 黏膜系統(tǒng)作為產(chǎn)生IgA的主要部位， 也往往會(huì)受到影響， 如發(fā)生黏膜感染。IgA腎病患者的5年腎臟存活率約為85.1%[5]， 而伴發(fā)黏膜感染后， 患者病情加重， 其腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)增高， 故臨床上需針對(duì)IgA腎病伴黏膜感染予以積極治療。

IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確， 其發(fā)生主要與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)， 故臨床上治療IgA腎病多選擇糖皮質(zhì)激素， 如潑尼松， 該藥物屬于常用糖皮質(zhì)激素， 可發(fā)揮強(qiáng)效的局部抗炎作用， 可在一定程度上對(duì)免疫系統(tǒng)異常予以糾正[6， 7]。但部分IgA腎病患者伴發(fā)黏膜感染， 僅采用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)法達(dá)到理想的療效， 針對(duì)這一情況， 臨床上認(rèn)為可在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上加用其他免疫調(diào)節(jié)藥物， 以增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)作用。他克莫司是一種新型的免疫抑制劑， 具有強(qiáng)效的免疫抑制作用， 可有效抑制機(jī)體內(nèi)炎性介質(zhì)的釋放， 恢復(fù)炎癥因子與抗炎因子之間的平衡， 抑制抗原特異性T淋巴細(xì)胞的活化， 調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞系統(tǒng)， 有利于改善細(xì)胞免疫功能[8-10]。

本研究結(jié)果與鄭設(shè)鋒等[11]的研究結(jié)果基本一致， 在鄭設(shè)鋒等的研究中， 給予他克莫司+潑尼松治療的IgA腎病伴黏膜感染患者其總有效率為91.67%， 高于采用潑尼松治療的對(duì)照組（75.00%）， 且在治療后， 聯(lián)合用藥組的VEGF、ET-1均較對(duì)照組更低， 得出“他克莫司與激素聯(lián)合治療IgA腎病伴黏膜感染具有較高的臨床療效”這一結(jié)論。而本研究結(jié)果顯示：觀察組治療總有效率95.38%明顯高于對(duì)照組的81.67%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治療前， 且治療后觀察組均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前， 且觀察組均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后VEGF、ET-1水平均低于治療前， 且觀察組均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說(shuō)明他克莫司與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可增強(qiáng)IgA腎病伴黏膜感染患者的臨床療效， 這主要是因?yàn)樗四九c潑尼松的藥物作用機(jī)制不同， 二者聯(lián)用可發(fā)揮更加顯著的抗炎作用， 減少炎性介質(zhì)， 減輕血管內(nèi)皮功能損傷和腎功能損傷;且在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用他克莫司不會(huì)增加不良反應(yīng)， 安全性良好。

綜上所述， 他克莫司與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于IgA腎病伴黏膜感染患者治療中具有良好的臨床療效和用藥安全性， 可更好地改善腎功能和血管內(nèi)皮功能， 減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。但本研究中選取的樣本量較小， 可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響， 作者還將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步開(kāi)展研究。

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[收稿日期：2019-05-29]