朱德勝 曾方玲 姚震亞 周武

[摘要] 目的 探討重癥感染患兒萬古霉素血清谷濃度與腎損傷及臨床療效的關系。 方法 選取2017年5月～2018年5月湖南省兒童醫(yī)院收治的重癥感染患兒158例，根據萬古霉素血清谷濃度將患兒分為A組（n = 52， <5 mg/L）、B組（n = 53，5～10 mg/L）和C組（n = 53，>10 mg/L）。比較三組治療后的臨床療效、細菌學療效、腎功能相關指標;記錄三組患兒治療期間不良反應發(fā)生情況。 結果 三組患兒臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），其中B組、C組患兒臨床總有效率顯著高于A組，且B組高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。三組患兒細菌學總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），其中B組、C組患兒細菌學總有效率顯著高于A組，且B組高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。三組患兒治療后尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素-C（Cys-C）均較治療前升高，且C組BUN、Scr、Cys-C高于A組、B組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），但A、B兩組治療后BUN、Scr、Cys-C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。三組患兒病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結論萬古霉素不同血清谷濃度具有不同的臨床總有效率以及細菌學總有效率，其中5～10 mg/L萬古霉素血清谷濃度的療效較佳，對患兒腎損傷影響較輕，且不會增加患兒病死率，具有一定的臨床應用價值。

[關鍵詞] 重癥感染;患兒;萬古霉素;血清谷濃度;腎損傷;臨床療效

[中圖分類號] R96? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0119-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum trough concentration of Vancomycin and renal injury and clinical efficacy in children with severe infection. Methods A total of 158 children with severe infection admitted to the Hu′nan Children′s Hospital from May 2017 to May 2018 were enrolled. They were divided into group A （n = 52， <5 mg/L），? group B （n = 53， 5-10 mg/L） and group C （n = 53， >10 mg/L） according to the serum concentration of Vancomycin. The clinical efficacy， bacteriological efficacy， and renal function related indexes of the three groups were compared. The incidence of adverse reactions during the treatment of the three groups was recorded. Results There was significant difference in the total clinical effective rate among the three groups （P < 0.05）. The total clinical effective rate of group B and group C was significantly higher than that of group A， and group B was higher than that of group C， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total effective rate of bacteriology in group B and group C was significantly higher than that in group A， and group B was higher than that in group C， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr） and cystatin-C （Cys-C） increased after treatment in three groups， and BUN， Scr and Cys-C in group C were higher than those in group A and group B， the differences were statistically significant （P < 0.05）， but there was no significant difference in BUN， Scr and Cys-C between two groups after treatment （P > 0.05）. There was no significant difference in mortality among the three groups （P > 0.05）. Conclusion The different serum concentrations of Vancomycin have different clinical total effective rate and total bacteriological efficiency. Among them， the serum concentration of 5-10 mg/L Vancomycin is better， and the effect on kidney injury is lighter. It will not increase the mortality rate of children and has certain clinical application value.

[Key words] Severe infection; Children; Vancomycin; Serum trough concentration; Renal injury; Clinical efficacy

萬古霉素是抗生素的一種，是治療耐甲氧西林金葡萄球菌感染最常用的糖肽類抗生素之一[1]。早期由于該藥制劑不純，其不良反應較為常見，包括腎毒性、耳毒性以及輸液不良反應等[2]。近年來，隨著藥物純度的提高，萬古霉素毒性的發(fā)生率以及嚴重程度均已有所降低。由于萬古霉素用藥個體差異性大、不良反應常見且影響療效因素較多，如何在提高藥物治療效果的同時減輕不良反應，已成為臨床的研究熱點[3-4]。萬古霉素血清谷濃度常被作為一個衡量療效的間接替代指標。既往相關研究[5]表明，萬古霉素血清谷濃度和腎損傷密切相關。然而，對于重癥感染患兒，萬古霉素血清谷濃度的具體濃度臨床尚未完全統(tǒng)一。鑒于此，本研究通過探討重癥感染患兒萬古霉素血清谷濃度與腎損傷及臨床療效的關系，以期為臨床重癥感染患兒治療提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2018年5月湖南省兒童醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的重癥感染患兒158例作為研究對象。納入標準：①經相關培養(yǎng)結果證實均是耐甲氧西林金葡萄球菌或革蘭陽性球菌感染;②使用萬古霉素目標性或經驗性抗感染治療者;③萬古霉素療程>5 d，因臨床需要進行萬古霉素血藥濃度檢測者;④年齡≤12歲;⑤患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①既往合并腎功能不全者;②近1個月內使用過腎臟替代治療者;③缺乏感染的臨床及實驗室評價指標，不能進行療效和安全性評價者;④觀察過程中，因患兒發(fā)生與藥物相關的不能耐受的不良事件停用萬古霉素者;⑤近1個月參加其他臨床試驗者。根據萬古霉素血清谷濃度將患兒分為A組（n = 52，<5 mg/L）、B組（n = 53，5～10 mg/L）和C組（n = 53，>10 mg/L）。三組患兒性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫(yī)學倫理學委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法? 參考《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》[6]，依據患兒年齡、體重以及血清肌酐判斷患兒腎功能情況，選擇合適的給藥劑量，所有患兒均靜脈滴注萬古霉素（ELI LILLY ITALIA S.P.A，生產批號：20140174，規(guī)格：500 mg/瓶）治療，1.0～3.0 g/d，每隔8 h或者12 h給藥1次。

1.2.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測時間與方法? 萬古霉素給藥4～5個維持劑量后，于下次給藥前30 min內抽取靜脈血2.0 mL。處理血樣后，參照我院藥物實驗室建立的方法測定檢測萬古霉素血藥濃度。流動相：乙腈：0.025 mol/L磷酸二氫鉀（7.2∶92.8，V/V）;檢測波長：230 nm。色譜儀：Agilent 1100 Series。本血藥濃度測定方法經室內質控（Sigma，萬古霉素標準品），并參與原國家衛(wèi)生部臨床檢驗中心臨床檢驗室間質量評價。

1.2.3 腎功能相關指標? 于萬古霉素治療前后采集所有患兒外周靜脈血2 mL，2800 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清，采用免疫比濁法檢測尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素-C（Cys-C）水平，試劑盒購自北京莉德曼生物工程有限公司，操作嚴格遵守試劑盒說明書進行。

1.3 療效評價

臨床療效、細菌學療效參考《抗菌藥物臨床研究指導原則》[7]。臨床療效分為痊愈、顯效、進步、無效。其中，痊愈：體征、臨床癥狀、病原學檢查以及實驗室檢查均恢復正常;顯效：上述4項中有1項未完全恢復正常者;進步：病情雖有所好轉，但不夠明顯;無效：病情未見明顯好轉甚至加重。臨床總有效率（%）=（痊愈+顯效）/總例數×100%。細菌學療效分為清除、假定清除、未清除、假定未清除，其中，未清除：治療后，來自原感染部位的標本培養(yǎng)出感染病原體;假定未清除：臨床無效病例若無法再次獲得病原學檢查標本而未能復查細菌培養(yǎng)者為假定未清除;清除：治療后來自原感染部位的標本未培養(yǎng)出感染病原體;假定清除：療效評價為臨床有效的病例，治療結束后因無法再次獲得病原學檢查標本而未能復查細菌培養(yǎng)者稱為假定清除。細菌學總有效率（%）=（清除+假定清除）/總例數×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布計量資料用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用F檢驗，兩組間、組內比較采用LSD-t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患兒臨床療效比較

三組患兒臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），且B組、C組患兒臨床總有效率顯著高于A組，且B組高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 三組患兒細菌學療效比較

三組患兒細菌學總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），B組、C組患兒細菌學總有效率顯著高于A組，且B組高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 三組患兒腎功能指標比較

三組患兒治療后BUN、Scr、Cys-C比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;三組患兒治療后BUN、Scr、Cys-C均較治療前升高（P < 0.05），且C組BUN、Scr、Cys-C高于A組、B組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），但A、B兩組治療后BUN、Scr、Cys-C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 三組患兒不良反應發(fā)生情況比較

A組患兒治療期間出現3例病死，B組5例，C組3例，但三組患兒病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2 = 0.752，P = 0.863）。

3 討論

盡管現今抗陽性菌的藥物種類異常增多，但萬古霉素仍是治療重癥感染的首選藥物，而萬古霉素用藥受個體、地域、種族、用藥時間的影響，致使其藥物療效也不盡相同[8-12]。治療藥物監(jiān)測是幫助實現個體化用藥的方法，其主要以藥動學理論為基礎，萬古霉素為時間依賴性抗生素，抗生素效應較長，故而藥物的藥理作用強度與藥物在血中的濃度有關[13-14]。然而，在臨床實踐過程中，難以實時監(jiān)測藥代動力學指標，而萬古霉素血清谷濃度可作為一個較好的替代檢測指標。近年來，萬古霉素對金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度漂移現象逐漸引起臨床廣泛熱議，即不同時期分離的金黃色葡萄球菌雖仍對萬古霉素保持敏感性，但其最低抑菌濃度逐漸出現上升的現象[15-17]。此外，某些用藥指南專家不斷對萬古霉素的治療目標劑量提出新觀點，美國感染疾病協(xié)會、美國醫(yī)院藥師協(xié)會等專家共同回顧分析了有關萬古霉素的文獻，認為萬古霉素谷濃度<5 mg/L時，由于血藥濃度過低，致使難以達到預期治療效果，且易產生細菌耐藥，同時也指出，萬古霉素谷濃度過高易引起機體腎損傷[18]。因此，本研究通過探討重癥感染患兒萬古霉素不同血清谷濃度與腎損傷及臨床療效的關系，以期為臨床治療提供數據支持。

本研究顯示，萬古霉素血清谷濃度為5～10 mg/L的療效較佳，可有效改善患者臨床癥狀，減少感染部位病原菌數量，這與張妮等[19]研究報道基本一致。這可能與治療期間通過對其血藥濃度的調整，使感染病灶內達到有效的靶劑量有關，而萬古霉素對葡萄球菌屬細菌抗生素后效應為1～2 h，應用劑量過高，易引起機體毒副作用，進而降低治療效果[20-21]。本研究顯示，三種血清谷濃度均可對患兒產生一定的腎損害，其中<5 mg/L、5～10 mg/L血清谷濃度腎損害程度相當，而>10 mg/L血清谷濃度腎損害最為嚴重。分析其原因，萬古霉素的70%～80%經由腎臟排泄，其血清半衰期與腎功能相關，如在體內大量蓄積，可引起腎功能損害，BUN是人體蛋白質代謝的主要終末產物，當腎小球濾過率出現異常時，BUN會迅速升高[22]。Scr、Cys-C均是理想反映腎臟功能的血清標志物，可預告腎功能損傷程度[23-24]。現臨床有關萬古霉素誘發(fā)腎毒性的具體機制尚不完全清楚，既往動物實驗[25]表明，萬古霉素腎毒性與其損害腎小球進而引發(fā)腎小管發(fā)生缺血性壞死有關。羅潔等[26]研究結果顯示，萬古霉素對大鼠腎小管上皮細胞具有腎毒性，且呈劑量依賴性，其機制可能與氧化應激反應有關。故筆者推測其可能是由于萬古霉素導致腎小管近曲端上皮細胞氧化應激所致。本研究三組患兒病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。提示萬古霉素三種血清谷濃度安全性相當，但張爍等[27]研究卻報道，高濃度的萬古霉素血清谷濃度可降低患者病死率，這與本研究報道結果不一致，可能是由于本研究受病例數、患兒個體差異性所限，致使結果存在一定的偏倚。后續(xù)研究將擴大樣本量，以獲取更為準確的數據。

綜上所述，萬古霉素不同血清谷濃度具有不同的臨床總有效率以及細菌學總有效率，其中5～10 mg/L萬古霉素血清谷濃度的療效較佳，對患兒腎損傷影響較輕，且不會增加患兒病死率，具有一定的臨床應用價值。

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（收稿日期：2019-01-14? 本文編輯：王? ?蕾）