張瓊 劉頌平

[摘要] 子宮內(nèi)膜異位癥迄今為止病因未明。CXCL12-CXCR4/CXCR7生物軸可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜干細胞的增殖、遷移和侵襲，有可能成為診治子宮內(nèi)膜異位癥的新靶點。本文就近年來國內(nèi)外研究CXCL12-CXCR4/CXCR7生物軸在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生和發(fā)展過程中的作用進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜異位癥;CXCL12;CXCR4;CXCR7

[中圖分類號] R711.71? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0043-04

[Abstract] The etiology of endometriosis has not beeh known clearly so far. CXCL12-CXCR4/CXCR7 biological axis can regulate the proliferation， migration and invasion of endometrial stem cells， which may become a new target for diagnosis and treatment of endometriosis. This article reviews the role of CXCL12-CXCR4/CXCR7 biological axis in the occurrence and development of endometriosis at home and abroad in recent years.

[Key words] Endometriosis; CXCL12; CXCR4; CXCR7

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是婦科良性疾病，但它具有侵襲、遷移等類似癌癥的惡性生物學行為，目前臨床治療效果不佳，易反復復發(fā)，但有關(guān)EMs的病因及發(fā)病機制尚未清楚。目前，隨著干細胞研究的深入，眾多證據(jù)表明，EMs可能與各種來源的干細胞有關(guān)[1-4]。根據(jù)EMs干細胞病因?qū)W，子宮內(nèi)膜干細胞脫落異位至子宮腔以外部位生長或其他類型干細胞在子宮腔以外部位異位分化為子宮內(nèi)膜，導致EMs的發(fā)生及其增生、浸潤、轉(zhuǎn)移、復發(fā)、惡變等類似于惡性腫瘤的行為，但是干細胞究竟通過何種途徑或機制導致EMs的發(fā)生、發(fā)展及反復復發(fā)尚不明確。最近研究發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜組織和異位內(nèi)膜組織中存在復雜的趨化因子體系CXCL12及其受體可直接影響子宮內(nèi)膜干細胞的增生、遷移、侵襲及新生血管的生成等，因此趨化因子CXCL12及其受體在EMs新生病灶的發(fā)生、發(fā)展中也可能起著不可忽略的作用，有可能是EMs防治的新靶點[5-6]。本文就CXCL12-CXCR4/CXCR7在EMs中可能的作用進行綜述。

1 趨化因子CXCL12及其受體

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過50多個趨化因子，根據(jù)其半胱氨酸殘基的位置，分為CXC、CX3C、CC和C等4個家族[7]。趨化因子CXCL12，因其氨基酸序列含兩個半胱氨酸，故將其歸為CXC亞家族，過去一直認為CXCR4是CXCL12的獨有受體，兩者特異結(jié)合構(gòu)成CXCL12-CXCR4生物軸，普遍參與體內(nèi)各種病理生理過程。最近研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12的另一個高親和力受體，CXCR7[8]。

2 CXCL12-CXCR4軸與EMs

2.1 CXCL12和CXCR4的分子結(jié)構(gòu)

趨化因子CXCL12是相對分子質(zhì)量為（8～10）×103的小分子多肽，位于人10號染色體長臂上[9]，由骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生，其分子結(jié)構(gòu)為N端兩個半胱氨酸（CY）之間被另一個氨基酸殘基X所分隔，由一個球形折疊、能變形的N末端區(qū)、緊接N末端區(qū)的環(huán)結(jié)構(gòu)、3個反式平行鏈、1個C末端螺旋構(gòu)成。CXCR4是CXCL12的受體，其是一個編碼352個氨基酸且高度保守的G蛋白偶聯(lián)7次跨膜受體，CXCR4編碼基因位于人染色體2q21[10]，其分子結(jié)構(gòu)由1個胞外N端、3個胞內(nèi)環(huán)、3個胞外環(huán)和1個胞內(nèi)C端構(gòu)成，CXCL12與CXCR4的N端結(jié)合后可啟動下游信號通路形成CXCL12-CXCR4生物軸。

2.2 CXCL12-CXCR4的生物學作用

CXCL12是由許多臟器的基質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，包括骨髓、子宮內(nèi)膜、骨骼肌、肝和腦等。CXCR4可在干細胞表面表達，CXCL12與CXCR4具有相當高的親和力，兩者特異結(jié)合后形成的CXCL12-CXCR4軸是其生物學功能的分子學基礎(chǔ)，與細胞間信息傳遞、細胞侵襲等有著密切的關(guān)系。最近研究顯示[11-12]，CXCL12-CXCR4軸生物學功能有以下幾個方面：①調(diào)節(jié)干細胞的遷移與歸巢;②影響病變組織血管形成;③介導免疫與炎性反應(yīng);④HIV感染;⑤參與胚胎發(fā)育過程;⑥惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。

2.3 CXCL12-CXCR4軸與EMs

近年來，隨著干細胞研究的深入，EMs干細胞發(fā)病機制成為研究熱點。王姝等[13]認為，在位子宮內(nèi)膜中干/祖細胞發(fā)生改變或異常脫落，逆流入盆腔，受局部微環(huán)境的影響進入增殖、分化程序最終發(fā)展成EMs病灶。此外，有研究證實，除子宮內(nèi)干/祖細胞外，可能還有子宮外干/祖細胞共同參與EMs的形成與發(fā)展[14]。在EMs小鼠模型中，人子宮內(nèi)膜干細胞可導致異位子宮內(nèi)膜的生長[15]。眾所周知，病灶的形成需要“種子”細胞遷移至異位病灶，在異位存活、增殖及分化。但干細胞是如何出現(xiàn)在子宮腔或?qū)m腔以外并形成病灶？目前研究中干細胞動員到各個部位的分子機制比較復雜[16]，當然影響其動員的細胞因子也比較多[17]，其中研究最多的細胞因子是CXCL12，尤其在EMs。例如CXCL12和CXCR4與干細胞的增殖、動員、歸巢以及EMs病灶的新生血管形成有關(guān)。Hufnagel等[6]發(fā)現(xiàn)，CXCR4通常表達于干細胞表面，而CXCL12在許多組織中表達，如子宮內(nèi)膜組織，且CXCL12可指導干細胞的遷移。另外，Moridi等[18]發(fā)現(xiàn)，EMs病灶中CXCL12及其配體CXCR4的表達明顯增加，且其對骨髓干細胞的趨化活性也是增加的。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，異常表達CXCL12和CXCR4相互作用可促進骨髓干細胞遷移至子宮內(nèi)膜，此外用AMD3100（CXCR4拮抗劑）處理，結(jié)果顯示，CXCL12對干細胞的遷移作用明顯減弱。2016年Li等[20]通過抑制CXCL12-CXCR4的相互作用，顯著降低了異位子宮內(nèi)膜細胞的遷移作用，與之前研究相似，提示CXCL12-CXCR4與子宮內(nèi)膜細胞到達異位病灶有關(guān)，為異位病灶的形成奠定了基礎(chǔ)。

Mei等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12-CXCR4表達上調(diào)可促進子宮內(nèi)膜細胞的存活。Ruiz等[22]發(fā)現(xiàn)，EMs中藥物抑制CXCL12-CXCR4的相互作用，可對子宮內(nèi)膜細胞增殖、遷移和侵襲產(chǎn)生相反的作用，從而從側(cè)面反映了CXCL12-CXCR4對子宮內(nèi)膜細胞存活、增殖、遷移和侵襲均有一定的作用。

當然，趨化因子CXCL12不僅趨化干細胞到子宮內(nèi)膜，而且與細胞的分化密不可分。Sahin Ersoy等[5]發(fā)現(xiàn)，CXCL12-CXCR4可促進干細胞的聚集，從而促進損傷子宮的修復。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)，EMs來源的表達CXCR4和干細胞標記的細胞出現(xiàn)在小鼠的腹壁和血管周圍，從而導致EMs和血管的形成。在體外實驗中這種細胞具備多能性，可分化成脂肪、軟骨和骨骼等。因此CXCL12-CXCR4可能與干細胞的分化有關(guān)，具體機制仍需研究。

血管生成是病灶形成的一個標志性階段，它為病灶的生長、侵襲和遷移提供物質(zhì)基礎(chǔ)，因此血管生成增多與EMs的形成和反復復發(fā)有關(guān)[24]。Virani等[25]曾在小鼠模型上研究發(fā)現(xiàn)，異位內(nèi)膜的典型組織學特征是大量血管，并且異位內(nèi)膜中，CD34陽性細胞也是明顯增多，此外在實驗中補充CXCL12會有更多的內(nèi)皮祖細胞遷移，但補充AMD3100（CXCR4拮抗劑），內(nèi)皮祖細胞的遷移明顯下降。同時通過對EMs微血管密度分析發(fā)現(xiàn)，CXCL12抑制性抗體處理后的微血管形成明顯減少。EMs中內(nèi)皮祖細胞在一定條件下可分化為血管[26]，因此，CXCL12-CXCR4可通過誘導內(nèi)皮祖細胞的遷移，促進病灶血管的形成，支持EMs病灶的形成和發(fā)展。

總之，CXCL12-CXCR4可促進子宮內(nèi)膜細胞遷移至異位病灶，促進其存活、增殖、侵襲和誘導血管形成，在EMs的病因與發(fā)病機制中發(fā)揮重大作用，但其具體機制還有待闡明。

3 CXCL12-CXCR7軸與EMs

3.1 CXCR7的分子結(jié)構(gòu)

CXCR7是最近發(fā)現(xiàn)的CXCL12新受體，由362個氨基酸序列組成的G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜蛋白受體，CXCR7結(jié)構(gòu)與CXC趨化因子受體（CXCR）亞家族的結(jié)構(gòu)相似，其編碼基因與CXCR均位于人類2q37，在氨基酸序列上與CXCR4有31%的同源性，并與CXCL12具有很高的親和性，兩者結(jié)合后可產(chǎn)生信號傳導級聯(lián)反應(yīng)[10]。

3.2 CXCR7的生物學功能

CXCR7能在多種正常組織中表達，如心臟、大腦、脾臟、腎臟等，其與CXCL12結(jié)合能參與調(diào)控多種正常的生理過程，包括干細胞歸巢、胚胎發(fā)育、血管形成和趨化活動等。除正常生理功能外，CXCR7在許多惡性腫瘤組織也會有不同程度的表達，如乳腺癌、肺癌、骨髓癌及宮頸癌等，并且參與多種病理過程的調(diào)控，包括炎癥、腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及自身免疫性疾病等。總之，CXCR7在某些疾病的生理和病理狀態(tài)下都發(fā)揮著重要作用。

3.3 CXCL12-CXCR7軸與EMs

CXCR7作為CXCL12的第二受體，其生物學作用取決于組織和器官的表達水平及其誘導信號的反應(yīng)能力，從而發(fā)揮不同的作用。研究顯示[27]，子宮內(nèi)膜中存在CXCR7的表達，但CXCL12-CXCR7軸與EMs的關(guān)系還不明確，其主要在腫瘤方面研究比較多，參與腫瘤細胞的增殖、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移等。在胃癌中發(fā)現(xiàn)，CXCR7與CXCL12結(jié)合可通過MAPK信號通路促進胃癌細胞的增殖，從而促進胃癌的生長，而敲除CXCR7產(chǎn)生相反的作用[8，28]。王靜雯等[29]發(fā)現(xiàn)，沉默CXCR7的表達顯著抑制宮頸HeLa細胞的侵襲和遷移，對腫瘤的轉(zhuǎn)移有重要作用。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展需要血液供應(yīng)提供營養(yǎng)。研究發(fā)現(xiàn)[30]，在體內(nèi)或體外實驗，CXCR7可促進乳腺癌轉(zhuǎn)移和血管形成?？傊?，CXCL12-CXCR7軸對腫瘤細胞的生物學行為的影響，與CXCL12-CXCR4軸對細胞的作用有許多相似之處，因此CXCL12-CXCR7軸也可能通過調(diào)節(jié)細胞的生物學行為與EMs的發(fā)病機制相關(guān)。

腫瘤細胞具有持續(xù)分裂和增殖的特性，類似于干細胞，CXCR7對腫瘤細胞有不同的調(diào)節(jié)作用，那么CXCR7對干細胞有哪些生理性作用仍需研究。最近研究EMs的發(fā)病機制與干細胞密切相關(guān)。CXCR4可影響干細胞增殖、侵襲、遷移和血管形成，CXCR4、CXCR7均是CXCL12受體，啟動下游的調(diào)節(jié)有很多相似之處，那么CXCR7是否對干細胞有類似的作用？研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12-CXCR7結(jié)合也可以調(diào)節(jié)干細胞的活動，尤其內(nèi)皮祖細胞。曾有研究顯示，高表達的CXCR7可促進小鼠胚胎干細胞的增殖和遷移[31]。Melo等[32]進一步研究CXCR7可促進人造血細胞的遷移和歸巢。CXCR7高表達也可促進人間充質(zhì)干細胞的增殖和遷移[33]。在血管形成方面，CXCL12可通過激活CXCR7促進人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞的血管形成作用[34]。而CXCR7過表達可促進內(nèi)皮祖細胞的血管形成能力[35]。與早先研究一致，Yan等[36]研究進一步驗證了CXCR7可調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞的存活和血管形成等?？傊?，CXCR7可促進干細胞的增殖、遷移、侵襲及血管的形成。

EMs的形成與干細胞密切相關(guān)，CXCR7可促進不同干細胞的增殖、遷移、侵襲以及血管形成。因此CXCR7可通過調(diào)節(jié)干細胞影響EMs的形成。目前CXCR7對子宮內(nèi)膜干細胞的作用研究尚少，但最近研究發(fā)現(xiàn)，EMs中CXCR7是過表達的[37]，但是否與CXCR4的作用相似，仍未可知。但是，基于目前研究，CXCL12-CXCR4軸與CXCL12-CXCR7軸在干細胞的增殖、侵襲、遷移和血管形成有一定的相關(guān)性，但具體的CXCR7與EMs有何關(guān)系，尚待進一步研究。

4 展望

雖然CXCL12-CXCR7的生物學作用在腫瘤疾病方面有了諸多研究，但EMs中有關(guān)CXCL12-CXCR7的相關(guān)報道很少，在EMs中CXCR7如何作用？其與CXCL12-CXCR4軸有什么區(qū)別和聯(lián)系？上述問題仍需進一步探討。既往研究CXCL12-CXCR4、CXCL12-CXCR7與EMs發(fā)病相關(guān)，過表達CXCR4、CXCR7可增加EMs干細胞的侵襲、增殖、遷移及血管形成能力，參與EMs的發(fā)生、發(fā)展。鑒于高復發(fā)率是EMs的重要特點和亟待解決的臨床問題，干細胞的存在可能是其反復復發(fā)的根源，這一研究將對于充實EMs干細胞發(fā)病學說、尋找有效靶點減少EMs復發(fā)、提高EMs臨床治療效果具有重要意義。

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（收稿日期：2019-05-10? 本文編輯：李亞聰）