程國輝 錢劍寧 李文東

[摘要]目的 探討氯吡格雷抵抗的急性缺血性腦卒中患者采用不同抗血小板藥物治療方案的臨床應(yīng)用效果。方法 選取2017年2月～2018年6月我院收治的136例對氯吡格雷抵抗的急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，各68例。對照組替換為替格瑞洛治療，研究組替換為西洛他唑治療。比較兩組患者的臨床療效、缺血事件、出血事件、呼吸困難事件、不良反應(yīng)以及血小板聚集率。結(jié)果 研究組的臨床總有效率（92.65%）顯著高于對照組（80.88%）（P<0.05）。研究組的缺血事件發(fā)生率（2.94%）顯著低于對照組（13.23%）（P<0.05）。研究組的出血發(fā)生率（25.00%）、呼吸困難發(fā)生率（13.23%）、其他不良反應(yīng)發(fā)生率（20.59%）顯著高于對照組（7.35%、0.00%、7.35%）（P<0.05）。研究組改變治療方案后的血小板聚集率低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 氯吡格雷抵抗急性缺血性腦卒中患者采用替格瑞洛與西洛他唑治療的效果不同，臨床應(yīng)根據(jù)患者情況選擇適合的藥物治療。

[關(guān)鍵詞]急性缺血性腦卒中;氯吡格雷抵抗;替格瑞洛;西洛他唑

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）8（a）-0048-04

[Abstract] Objective To explore the clinical application effect of different antiplatelet drug regimens in patients with acute ischemic stroke with Clopidogrel resistance. Methods A total of 136 patients with acute ischemic stroke who were resistant to Clopidogrel in our hospital from February 2017 to June 2018 were selected as the study subjects. They were divided into the control group and the study group according to random number table methods， 68 cases in each group. The control group was replaced by Ticagrelor， and the study group was replaced by Cilostazol. The clinical efficacy， ischemic events， bleeding events， dyspnea events， adverse reactions and platelet aggregation rates were compared between the two groups. Results The total effectiveness rate of the study group was 92.65%， which was much higher than that of the control group accounting for 80.88% （P<0.05）. The incidence of ischemic events in the study group was 2.94%， which was much lower than that in the control group accounting for 13.23% （P<0.05）. The incidence of bleeding， dyspnea， and other adverse reactions was 25.00%， 13.23%， 20.59%， which was significantly higher than those of the control group accounting for 7.35%， 0.00%， 7.35%， respectively （P<0.05）. The platelet aggregation rate of the study group after changing the therapeutic regimen was lower than that of the control group （P<0.05）. Conclusion In the treatment of acute ischemic stroke patients with Clopidogrel resistance， the effect using Ticagrelor or Cilostazol is different， and physicians should select the appropriate drug based on the patient′s specific conditions in clinical practice.

[Key words] Acute ischemic stroke; Clopidogrel resistance; Ticagrelor; Cilostazol

缺血性腦卒中是常見的腦卒中亞型，臨床治療的核心策略是抗血小板聚集治療。氯吡格雷是噻吩吡啶類化合物，常用于抗血小板聚集治療。但由于患者存在個(gè)體差異性，部分患者在接受氯吡格雷治療時(shí)再次出現(xiàn)動(dòng)脈血栓事件，此情況為氯吡格雷抵抗[1]，因此，針對氯吡格雷抵抗的急性缺血性腦卒中患者需要給予其他的抗血小板藥物治療。替格瑞洛和西洛他唑均是抗血小板藥物，本研究旨在探討兩種藥物在氯吡格雷抵抗的急性缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年2月～2018年6月我院收治的136例對氯吡格雷抵抗的急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各68例。對照組中，男35例，女33例;年齡34～73歲，平均（62.48±4.59）歲;發(fā)病時(shí)間為9～18 h，平均（14.94±4.58）h。研究組中，男34例，女34例;年齡33～74歲，平均（61.62±5.85）歲;發(fā)病時(shí)間8～20 h，平均（14.74±4.65）h。兩組的年齡、性別、發(fā)病時(shí)間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT或MRI檢查確診;②首次發(fā)病或既往發(fā)病未留下神經(jīng)功能缺損;③氯吡格雷抵抗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①所用藥物過敏史及禁忌證;②嚴(yán)重心、肝、腎功能不全;③嚴(yán)重高血壓病;④近期手術(shù)或外傷;⑤精神及智能障礙。所有入選患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

兩組患者均給予常規(guī)脫水、保持水和電解質(zhì)平衡、腦細(xì)胞保護(hù)、吸氧、降壓、擴(kuò)容、改善腦循環(huán)、降糖、防治感染、康復(fù)等治療。并且經(jīng)阿司匹林（大同市利群藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H14022744，規(guī)格：50 mg×25片）+氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20180029，規(guī)格：75 mg×28片]治療后血小板聚集率>50%。對照組采用西洛他唑（浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10960014，規(guī)格：50 mg×12片）替換氯吡格雷，100 mg/次，2次/d。研究組采用替格瑞洛片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20171077，規(guī)格：90 mg×14片）替換氯吡格雷，90 mg/次，2次/d。兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組患者的缺血事件、出血事件、呼吸困難事件、血小板聚集率、臨床療效以及其他不良反應(yīng)情況。

1.3.1臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)? 基本治愈：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[2]評(píng)分減少>90%～100%，病殘程度為0級(jí);顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少>45%～90%，病殘程度為1～3級(jí);進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%;無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)[3]?？傆行?（基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2出血判定標(biāo)準(zhǔn)? 輕微出血：臨床可見出血，血紅蛋白水平（Hb）下降<3 g/dl;次要出血：臨床可見出血，Hb下降3～5 g/dl;主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血，Hb下降>5 g/dl[4]。

1.3.3呼吸困難判斷標(biāo)準(zhǔn)? 輕度：感覺輕微呼吸困難，不影響正常活動(dòng)，可耐受;中度：可耐受但影響正常體力活動(dòng);重度：呼吸困難嚴(yán)重影響正常體力活動(dòng)[5]。

1.3.4血小板聚集率? 5 μmol/L二磷酸腺苷作為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)血小板聚集，利用SC-2000血小板聚集測試儀測定血小板聚集率[6]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效結(jié)果的比較

研究組的臨床總有效率（92.65%）顯著高于對照組（80.88%）（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者缺血事件結(jié)果的比較

研究組的缺血事件發(fā)生率（2.94%）顯著低于對照組（13.23%）（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者出血事件結(jié)果的比較

研究組的出血發(fā)生率（25.00%）顯著高于對照組（7.35%）（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者呼吸困難事件結(jié)果的比較

研究組的呼吸困難發(fā)生率（13.23%）顯著高于對照組（0.00%）（P<0.05）（表4）。

2.5兩組患者其他不良反應(yīng)事件結(jié)果的比較

研究組的其他不良反應(yīng)發(fā)生率（20.59%）顯著高于對照組（7.35%）（P<0.05）（表5）。

2.6兩組患者血小板聚集率變化情況結(jié)果的比較

兩組改變治療方案前的血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組改變治療方案后的血小板聚集率低于改變治療方案前（P<0.05），研究組改變治療方案后的血小板聚集率低于對照組（P<0.05）（表6）。

3討論

抗血小板治療是急性缺血性腦卒中的主要治療方案，臨床中常采用氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板方案進(jìn)行治療[7]，但由于氯吡格雷在發(fā)揮抗血小板的作用時(shí)血藥經(jīng)過兩級(jí)肝酶代謝，并且與血小板受體的結(jié)合為不可逆，部分患者可能出現(xiàn)氯吡格雷抵抗情況，導(dǎo)致臨床療效并不理想[8]。

替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，為P2Y12受體拮抗劑，不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性影響，無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效[9]，與P2Y12受體呈可逆性結(jié)合，具有較強(qiáng)的抗血小板作用，在停藥后可快速恢復(fù)血小板功能，具有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。西洛他唑是一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，能不可逆性地抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性及環(huán)磷腺苷酸的降解[11]，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷酸水平，抑制血管平滑肌細(xì)胞增值，舒張血管平滑肌，對膠原、二磷酸腺苷、花生四烯酸、腎上腺素、血栓素A2等各種血小板誘導(dǎo)劑有明顯抑制作用[12]，發(fā)揮抗血小板聚集作用，減少血栓形成[13]。

本研究采用替格瑞洛與西洛他唑替換氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示，研究組的臨床總有效率顯著高于對照組，缺血事件發(fā)生率、血小板聚集率顯著低于對照組，出血發(fā)生率、呼吸困難發(fā)生率、其他不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.05），提示相較于西洛他唑而言，替格瑞洛抗血小板能力較強(qiáng)，但是不良反應(yīng)較多，該結(jié)果與田艷華等[14]的研究結(jié)果一致。研究組出血風(fēng)險(xiǎn)較高的原因可能是因?yàn)檠芯拷M抑制血小板聚集程度較對照組作用更為明顯[15]，因此臨床中可根據(jù)患者出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)選擇治療方式。本研究所選樣本量小，導(dǎo)致結(jié)果有所偏差，因此，需行大樣本的研究進(jìn)一步分析。

綜上所述，氯吡格雷抵抗的急性缺血性腦卒中患者采用替格瑞洛與西洛他唑治療療效不同，臨床應(yīng)根據(jù)患者情況選擇適合的藥物治療。

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（收稿日期：2019-03-15? 本文編輯：祁海文）