李筠 毛樂樂 白文佩

[摘要] 目的 觀察健康教育聯(lián)合性激素補(bǔ)充治療對功能性下丘腦性閉經(jīng)（FHA）的效果。 方法 選擇2016年1月～2017年8月北京世紀(jì)壇醫(yī)院和北京航天總醫(yī)院婦科門診收治的130例FHA患者，其中70例有明確的減肥史、36例為精神刺激、24例為運(yùn)動過度。排除性激素使用禁忌證后，針對病因進(jìn)行健康教育的同時，均給予患者芬嗎通（2/10）治療，28 d為1個療程，均服藥6個療程。用藥前及用藥6個月后，檢測性激素五項[卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、垂體泌乳素（PRL）]，測量子宮大小及內(nèi)膜厚度。隨訪6～12個月，觀察月經(jīng)周期恢復(fù)情況。 結(jié)果 130例患者中，99例患者月經(jīng)恢復(fù)，總有效率為76.2%。用藥前患者FSH、LH、E2均下降，LH下降更明顯，用藥6個月后檢測FSH、LH、E2水平均有不同程度的升高（P < 0.01），T、PRL水平變化不大（P > 0.05）。與用藥前比較，用藥6個月后子宮體積增大、內(nèi)膜增厚，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 健康教育同時給予性激素補(bǔ)充治療可明顯改善FHA患者的性激素水平、增大子宮體積及增厚內(nèi)膜，盡快恢復(fù)月經(jīng)。同時防止骨質(zhì)疏松和生殖器官萎縮引發(fā)的一系列問題，改善雌激素低下引發(fā)的各種癥狀。

[關(guān)鍵詞] 性激素補(bǔ)充治療;健康教育;功能性下丘腦性閉經(jīng)

[中圖分類號] R711.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0094-04

[Abstract] Objective To observe the effect of health education combined with sex hormone supplement in the treatment of patients with functional hypothalamic amenorrhea （FHA）. Methods From January 2016 to August 2017， 130 cases with FHA in the Gynecological Outpatient Department of Beijing Shijitan Hospital and Beijing Aerospace General Hospital were selected， including 70 cases of clear history of weight loss， 36 cases of mental stimulation and 24 cases of hyperactivity. After the exclusion of sex hormone contraindications， patients were treated with Fenmoxone （2/10） for 28 days， one course of treatment， all were treated for 6 courses of treatment. Five sex hormones， such as follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2）， testosterone （T）， pituitary prolactin （PRL）， and progesterone （P） were measured before and after 6 months of administration. The recovery of menstrual cycle and the improvement of symptoms were observed during the 6-12 months followe-up. Results There were 99 patients with menstruation recovery in 130 patients after treatment， and the total effective rate was 76.2%. The levels of FSH， LH and E2 decreased before administration， and LH decreased more significantly. The levels of FSH， LH， E2 and P increased to different degrees at 6 months after administration （P < 0.01）. The level change of T and PRL was not obvious （P > 0.05）. Compared with before administration， the uterine volume increased and endometrium thickened after 6 courses of administration， and the differences were highly statistically significant （P < 0.01）. Conclusion Sex hormone supplementation while the health education can significantly improve the hormone level， uterine volume， endometrium thickening and recover menstruation as soon as possible in patients with functional hypothalamic amenorrhea， and prevent a series of problems caused by osteoporosis and genital atrophy， improve the low estrogen caused symptoms such as menopause syndrome.

[Key words] Supplementary therapy of sex hormones; Health education; Functional hypothalamic amenorrhea

功能性下丘腦性閉經(jīng)（functional hypothalamic amenorrhea，F(xiàn)HA）是除外下丘腦和垂體器質(zhì)性病變，由促性腺（gonadotropin，GN）功能不足而引發(fā)的低促性性腺閉經(jīng)，是一種臨床上最常見的多因素致病的繼發(fā)性閉經(jīng)，好發(fā)于年輕女性[1]。FHA常見誘發(fā)因素為精神刺激、過度減肥、劇烈運(yùn)動等，發(fā)生率占繼發(fā)性閉經(jīng)的15%～55%[2]。理論上去除誘因，月經(jīng)多能恢復(fù)。但臨床上因患者情緒心理，問題等單獨(dú)病因治療效果欠佳，月經(jīng)恢復(fù)較慢，周期較長，易發(fā)生骨量減少、生殖器萎縮等低雌激素癥狀，有損健康[3]，且對于誘因的解除不利。本研究選擇FHA為研究對象，根據(jù)誘發(fā)閉經(jīng)的原因，分別給予心理疏導(dǎo)、加強(qiáng)營養(yǎng)、調(diào)整生活方式等干預(yù)，同時補(bǔ)充雌孕激素，促進(jìn)病因的治療，療效顯著。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2017年8月北京世紀(jì)壇醫(yī)院和北京航天總醫(yī)院婦科門診就診的130例FHA患者，年齡18～40歲，平均（22.9±5.5）歲;已婚52例，未婚78例;閉經(jīng)時間3～14個月，平均（6.2±2.5）個月。所有患者性激素五項檢測結(jié)果顯示為低促性腺激素水平，超聲檢查顯示子宮有不同程度的萎縮，入組前均未接受任何治療。經(jīng)過體檢，排除下丘腦垂體病變、甲低或甲亢、腎上腺疾病患者。病因分析：130例患者中，70例有明確的減肥史（節(jié)食為主），體重下降12%～18%，平均體重指數(shù)（BMI）（17.40±0.18）kg/m2;36例為精神刺激（父母去世、失戀、人工流產(chǎn)術(shù)后等）、工作壓力（升職、生意失敗等）、心理壓力（環(huán)境改變、急于懷孕等）等因素，伴體重下降5%～15%，平均BMI（19.80±0.25）kg/m2;24例為運(yùn)動過度（體操、跳舞、長跑等），平均BMI（20.10±0.28）kg/m2。85%的患者有不同程度的潮熱出汗、抑郁失眠、精神萎靡、情緒不穩(wěn)定、煩躁易怒、陰道干澀、已婚者性生活障礙、骨關(guān)節(jié)肌肉疼等低雌激素癥狀及皮質(zhì)醇增高的相關(guān)癥狀。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者用藥前均行孕激素撤血實驗，均為陰性。上午8：00～11：00空腹采血進(jìn)行性激素測定：用藥前在閉經(jīng)任何日期采血;用藥6個療程后，于月經(jīng)第2～4天采血;月經(jīng)未恢復(fù)的，停藥1個月采血。同時行陰道超聲檢查子宮大小及內(nèi)膜厚度（未婚者行腹部超聲）：用藥前任意時間檢查，用藥6個療程后，月經(jīng)恢復(fù)者于黃體期檢查，余均在停藥1個月后進(jìn)行檢查。排除性激素使用禁忌證，給予芬嗎通（2/10）（荷蘭Abbott Biologicals B.V.，28片/盒，每片含2 mg 17-雌二醇，后14片加地屈孕酮10 mg，批號：H20150345）治療，28 d為1個療程，療程結(jié)束后不停藥繼續(xù)服用下一盒，共6個療程。同時針對患者的發(fā)病因素定期對患者進(jìn)行生活方式指導(dǎo)等健康教育：對于節(jié)食過度者，告知其一定量的體脂量對女性月經(jīng)及生育的重要性等生理知識，加強(qiáng)營養(yǎng)，合理膳食;對于運(yùn)動量過大者，告知其適當(dāng)減少運(yùn)動量和運(yùn)動強(qiáng)度;對于精神刺激者，指導(dǎo)其進(jìn)行規(guī)律作息、睡眠調(diào)理、正念瑜伽等減壓訓(xùn)練及心理疏導(dǎo)，同時給與補(bǔ)充鈣劑。定期隨訪患者執(zhí)行情況。

1.3 檢測指標(biāo)

所有患者均完成了至少6個月的治療，6～12個月的隨訪。用藥前及用藥6個月后檢測性激素五項[卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、垂體泌乳素（PRL）]，利用化學(xué)發(fā)光法（貝克曼-DXI800化學(xué)發(fā)光儀，美國）進(jìn)行測定。超聲測量子宮大?。ㄗ訉m體積=長×寬×厚）及內(nèi)膜厚度。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：用藥6個療程恢復(fù)原來月經(jīng)周期和/或基礎(chǔ)體溫呈雙向，月經(jīng)量正常。有效：用藥6個療程停藥，月經(jīng)不規(guī)律或孕激素撤血陽性。無效：用藥6個療程結(jié)束，停藥1個月，月經(jīng)不能自行來潮，或孕激素撤血陰性，需持續(xù)雌孕激素聯(lián)合用藥?？傆行?（痊愈+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 130例患者治療情況

130例患者中，118例患者在用藥第1個療程結(jié)束、第2療程開始的2～7 d內(nèi)有不同程度的陰道出血;余12例患者在第3個療程開始時均有少量陰道出血，之后每個療程均有月經(jīng)樣出血，7 d內(nèi)干凈。106例患者在第4～5個療程上半期出現(xiàn)不規(guī)則出血，考慮自身卵泡發(fā)育，停藥后給予孕激素，撤血陽性，其中63例患者隨著體重的增加月經(jīng)周期在6個月內(nèi)恢復(fù)，停藥后自動行經(jīng)，其中28例患者（有生育需求的）自測基礎(chǔ)體溫為雙向;另36例治療6個療程停藥后月經(jīng)不規(guī)律，使用孕激素后撤血至少1次陽性，總有效率為76.2%（99/130）。其余31例患者用藥6個療程后，月經(jīng)仍未恢復(fù)，孕激素撤血陰性。所有患者陰道干澀均明顯好轉(zhuǎn)，已婚者性生活恢復(fù)正常，潮熱出汗、骨關(guān)節(jié)肌肉痛等癥狀均有不同程度的改善。

2.2 不同病因治療效果

70例有明確的減肥史的患者中，63例患者治療6個療程內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)或孕激素撤血陽性，BMI達(dá)到18～22 kg/m2;7例患者伴有厭食癥狀，體重及月經(jīng)恢復(fù)較慢，內(nèi)科協(xié)助治療，8～12個月體重增加至正常范圍并恢復(fù)月經(jīng);24例過度運(yùn)動的患者通過減少運(yùn)動量及運(yùn)動強(qiáng)度，6個療程結(jié)束后均治愈或有效;36例精神刺激患者中，24例患者經(jīng)6個療程結(jié)束后，停藥月經(jīng)仍未恢復(fù)，12個月隨訪仍繼續(xù)雌孕激素聯(lián)合治療中。

2.3 激素水平

用藥前，130例患者的FSH、LH、E2水平均下降，LH水平下降更明顯;用藥6個月后FSH、LH、E2水平均有不同程度升高，與用藥前比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01），T、PRL水平與用藥前比較無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.4 子宮大小和子宮內(nèi)膜厚度

用藥6個月后，患者子宮體積增大、子宮內(nèi)膜增厚，與用藥前比較差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

3 討論

目前，F(xiàn)HA的主要病理生理變化為下丘腦促性腺激素釋放激素的脈沖受損，導(dǎo)致垂體分泌的LH脈沖分泌頻率和幅度減少。FHA的臨床內(nèi)分泌特點(diǎn)為雌激素水平低下，F(xiàn)SH及LH水平下降或低下，即下丘腦-垂體-卵巢軸低下[4]。同時引發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇隨之升高;甲狀腺激素（T3）異常，這些激素反過來進(jìn)一步加重FHA。因此，F(xiàn)HA的發(fā)病為全身內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控紊亂的結(jié)果[5]。

各種應(yīng)激引發(fā)下丘腦性閉經(jīng)的機(jī)制：①精神打擊、過度刺激和環(huán)境改變等應(yīng)激反應(yīng)引起腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和皮質(zhì)素分泌增加，導(dǎo)致內(nèi)源性阿片肽分泌增加，抑制垂體促性腺激素分泌導(dǎo)致閉經(jīng)[6]。②神經(jīng)性厭食、體重下降，當(dāng)體重下降超過正常體重的10%～15%以上時即出現(xiàn)閉經(jīng)，出現(xiàn)進(jìn)食障礙、進(jìn)行性消瘦及多種激素改變，促性腺激素逆轉(zhuǎn)到青春期前水平，血皮質(zhì)素水平升高，循環(huán)中T3水平降低，患者不能耐受冷和熱、體毛增多、皮膚發(fā)黃、心動過緩、血壓降低，多發(fā)生于25歲以下的女性青年，是一種威及生命的疾病，死亡率高達(dá)9%[7]。③運(yùn)動性閉經(jīng)，主要是因體脂下降和應(yīng)激本身引起GnRH分泌受抑制而導(dǎo)致[2]。有研究顯示，過度控制飲食伴過度運(yùn)動更容易導(dǎo)致閉經(jīng)和月經(jīng)稀發(fā)，應(yīng)對所有患者進(jìn)行能量評估，以指導(dǎo)合理飲食和運(yùn)動[2]。因此，F(xiàn)HA患者應(yīng)及時給予適當(dāng)治療，盡快進(jìn)行健康教育，如神經(jīng)精神應(yīng)激起因的患者應(yīng)進(jìn)行心理疏導(dǎo);低體重或節(jié)食消瘦起因的應(yīng)調(diào)整飲食、加強(qiáng)營養(yǎng);運(yùn)動性閉經(jīng)者應(yīng)適當(dāng)較少運(yùn)動量及訓(xùn)練強(qiáng)度，部分患者去除病因后可恢復(fù)月經(jīng)。對于閉經(jīng)時間較長者，采取性激素補(bǔ)充治療防止生殖道過度萎縮、骨質(zhì)疏松等[8-9]。

陸湘等[10]研究14例下丘腦閉經(jīng)患者，13例無論何種原因引發(fā)的FHA，均表現(xiàn)為高皮質(zhì)醇水平，而雌激素均表現(xiàn)為低水平。本研究中，85%的患者出現(xiàn)了明顯的潮熱出汗、抑郁失眠、精神萎靡、疲乏無力、情緒不穩(wěn)定、煩躁易怒等低雌激素和/或皮質(zhì)醇增高的相關(guān)癥狀，部分伴有血脂異常升高等，對病因的治療不利，必須及時打破這種惡性循環(huán)。建議本病一旦確診，去除誘因的同時立即給予性激素補(bǔ)充治療，協(xié)助改善上述精神癥狀、調(diào)節(jié)睡眠、并穩(wěn)定情緒，盡快恢復(fù)月經(jīng)周期，幫助患者建立戰(zhàn)勝疾病的信心。

芬嗎通是17-β-雌二醇和地屈孕酮的復(fù)合劑，用于治療卵巢儲備功能低下的激素替代藥，其中E2是從植物中提取的天然雌激素，與人體的E2結(jié)構(gòu)完全相同，不需生物轉(zhuǎn)換就能直接作用于雌激素受體[11]，可以口服，也可以直接陰道放置吸收入血;地屈孕酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)與天然孕酮最為接近，且體內(nèi)生物活性較天然孕酮更高[12]，地屈孕酮可快速地刺激子宮形成完全的分泌期內(nèi)膜，從而保護(hù)子宮避免因雌激素持續(xù)作用而促使子宮內(nèi)膜過度增生，增加致癌風(fēng)險，且沒有雄激素的副作用。楊欣[13]指出不同的藥物劑型和用藥途徑在血中達(dá)到有效濃度（血E2水平達(dá)到60 pg/mL或220 pmol/L）后均對骨骼有保護(hù)作用。孫愛軍等[14]等研究發(fā)現(xiàn)，每日使用1.5 mg及0.75 mg的雌二醇霜劑，連續(xù)治療3年，可持續(xù)增加腰椎和股骨上端的骨密度（BMD）。本研究所有患者均較為年輕，使用的E2 2 mg，可以提高血中雌激素水平至220～450 pmol/L，達(dá)到卵泡中期水平，可以有效防止骨質(zhì)疏松及生殖器萎縮。130例患者經(jīng)過芬嗎通治療，1個月后復(fù)診失眠、抑郁、煩躁、易怒等低雌激素癥狀明顯改善，對病因的去除起到了積極作用;用藥6個月后檢測FSH、LH，E2均有不同程度的升高，子宮大小及內(nèi)膜厚度均有改善。

本組治療中94例有明確減肥史和/或過度運(yùn)動的患者中，經(jīng)過調(diào)整飲食、核減運(yùn)動量及調(diào)整強(qiáng)度、激素周期治療，87例患者治療6個月之內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)，提示激素聯(lián)合治療減肥和過度運(yùn)動等去除病因的干預(yù)措施，可取得較好的效果。另7例為閉經(jīng)時間長、體重下降幅度較大，接近20%，伴有厭食癥狀，體重恢復(fù)較慢，持續(xù)給予性激素治療的同時轉(zhuǎn)內(nèi)科營養(yǎng)支持治療，在8～12個月恢復(fù)月經(jīng)周期。有研究發(fā)現(xiàn)瘦素（leptin）是導(dǎo)致體重過低及神經(jīng)性厭食發(fā)生閉經(jīng)的關(guān)鍵激素[15]。FHA患者體內(nèi)leptin水平與機(jī)體內(nèi)脂肪比例成正比[16]。體脂減少所致低leptin水平可能是體重下降相關(guān)性閉經(jīng)的主要原因。有研究者對8例因過度運(yùn)動和體重過低而導(dǎo)致FHA的患者，使用重組人瘦素治療，3個月后優(yōu)勢卵泡數(shù)目和雌激素水平顯著上升，3例恢復(fù)排卵，另2例出現(xiàn)卵泡生長和撤退性出血[16]。說明leptin是作為反映能量的信號，是發(fā)揮正常生殖和神經(jīng)內(nèi)分泌功能必不可少的物質(zhì)[4]。另有研究者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HA患者腦腸肽顯著升高，而leptin有所下降?？梢姴徽ｏ嬍沉?xí)慣，導(dǎo)致了腦腸肽增高;腦腸肽作為抑制代謝的信號，妨礙了leptin正常而飲食失調(diào)的FHA患者的月經(jīng)恢復(fù)正常。因此和腦腸肽的異常均可影響FHA患者月經(jīng)的恢復(fù)[17]。本次研究中，7例患者常規(guī)治療效果欠佳，可能與閉經(jīng)時間長、體內(nèi)的leptin和腦腸肽的異常有關(guān)，可以考慮試用leptin治療。

本研究中，24例患者經(jīng)6個周期治療月經(jīng)未完全恢復(fù)的患者均為精神因素導(dǎo)致的功能性閉經(jīng)，觀察1年后，仍持續(xù)給予性激素治療。分析原因：與患者應(yīng)激狀態(tài)持續(xù)、內(nèi)心矛盾、內(nèi)向、孤僻、固執(zhí)等心理個性問題有關(guān)，心理疏導(dǎo)效果欠佳。盧莉等[18]等研究發(fā)現(xiàn)FHA患者有經(jīng)歷更多的生活事件、個性情緒更趨于不穩(wěn)定易波動且反應(yīng)強(qiáng)烈持久的特點(diǎn)。由于心理社會因素引起β-內(nèi)啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素增高，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，從而使GN分泌低下，閉經(jīng)只是其中癥狀之一。疾病發(fā)生前的某些因素對人體的影響中，有的甚至比疾病本身對患者的影響更為嚴(yán)重[19]。另有研究[20]表明，內(nèi)心矛盾或個性失調(diào)的婦女易感FHA。因此這類患者在應(yīng)用性激素治療的同時，需要對其進(jìn)行專科的心理干預(yù)和長期的性激素替代治療。本研究的不足之處是沒有對全部患者進(jìn)行治療前后BMD的對照，只對部分停經(jīng)超過半年的患者進(jìn)行了BMD檢查，結(jié)果顯示治療后患者BMD有明顯提高;但從患者骨關(guān)節(jié)肌肉痛主訴好轉(zhuǎn)的角度來講，BMD亦應(yīng)有所改善。

綜上所述，對于FHA患者的治療需及時對癥，健康教育的同時立即給予性激素補(bǔ)充治療，可以穩(wěn)定情緒，調(diào)節(jié)飲食和睡眠，恢復(fù)月經(jīng)周期，防止骨質(zhì)疏松和生殖器官萎縮等雌激素低下引發(fā)的一些列問題。對去除病因有積極的效果，同時增強(qiáng)患者治療疾病的信心，最終獲得心身治愈的效果。

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（收稿日期：2018-11-13? 本文編輯：任? ?念）