張菁華 高群

【摘 要】卟啉病是一類以血紅素生物合成缺陷為特征的遺傳性先天性代謝障礙，以卟啉及其前體的過度積累和排泄為特征。急性間歇性卟啉癥（acute intermittent porphyria，AIP）是急性卟啉癥最常見、最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。AIP表現(xiàn)為急性疼痛發(fā)作，通常出現(xiàn)在腹部，伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮、低鈉血癥，有時伴其他神經(jīng)癥狀，如虛弱、譫妄和癲癇發(fā)作，通常需要住院治療。但是目前尚無證據(jù)表明卟啉病會導(dǎo)致慢性精神癥狀[1]。如果不及時診斷和適當(dāng)治療，可能危及生命。故預(yù)防該病的急性發(fā)作顯得尤為重要。低劑量預(yù)防性的輸注血紅素能降低血漿卟啉前體水平，改善急性發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。在本報告中，我們給兩名AIP患者預(yù)防性地靜脈輸注血紅素，現(xiàn)匯報如下。

【關(guān)鍵詞】預(yù)防性血紅素治療;急性間歇性卟啉癥;醫(yī)療費用;生活質(zhì)量

1 方法

將這兩位受試者納入一項前瞻性觀察研究中，縱向研究復(fù)發(fā)性AIP。在入組前已獲得詳細(xì)的病史、既往就診和治療過程。頻繁的復(fù)發(fā)性發(fā)作被定義為試驗前12個月內(nèi)至少有3次需要治療的急性卟啉癥發(fā)作，其中至少有一次發(fā)作需要在醫(yī)院或診所進(jìn)行血紅素治療。受試者同意參與研究，接受每周一次，每次輸注血紅素劑量為4mg/kg體重，作為預(yù)防措施，并接受連續(xù)11個月的隨訪。

2 病例分析

2.1 病例1

2.1.1 一般資料

一名22歲女性，既往有腎結(jié)石病史，在初次評估時出現(xiàn)2-3天的全腹痛。有腹瀉和便秘交替的病史，她曾因未確診的腹痛每3到4周入院治療一次，持續(xù)2年。吸煙史（每天一包），不飲酒。急性肝炎診斷結(jié)果為陰性。她接受了結(jié)腸鏡檢查、上消化道內(nèi)窺鏡檢查、腹部和骨盆的CT和超聲波檢查，所有檢查結(jié)果都是正常的。腎結(jié)石已被移除，但是沒有減輕發(fā)病的頻率和嚴(yán)重程度。她還接受了膽囊切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)沒有膽結(jié)石，也沒有膽管異常的跡象。除了在月經(jīng)周期黃體期出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀外，反復(fù)發(fā)作的劇烈疼痛沒有可確定的誘因。也被建議可能患有特發(fā)性胃輕癱，但胃排空研究是正常的。家族史并不突出，只是她的母親多年來斷斷續(xù)續(xù)地出現(xiàn)類似的癥狀，沒有明確的診斷。該患者有三個兄弟姐妹，據(jù)報道無癥狀，拒絕接受任何評估。

參考病史，我們考慮到她可能患有急性肝卟啉癥（ahp）。初步檢查顯示尿ALA和PBG均升高 ，糞便和血漿總卟啉均正常?；驒z測到c.992C>T的錯義突變，對應(yīng)于她的一個HMBS等位基因中的p.A331V。這些結(jié)果表明病人有AIP。半年內(nèi)，這位患者每月返回醫(yī)院一次，且每次急性發(fā)作都需要住院治療。在這種反復(fù)發(fā)作的情況下，我們說服她接受每周預(yù)防性靜脈輸注血紅素的試驗。

2.1.2 結(jié)果

（1）患者1接受預(yù)防性靜脈輸注血紅素試驗前后，就診次數(shù)對比。見表1。

（2）急性發(fā)作期間和試驗期間尿排泄的檢測，見表2及表3。

（3）癥狀控制情況和生活質(zhì)量。

在11個月的隨訪中，癥狀顯著改善，急性發(fā)作減少。還表示，每周輸注有助于她繼續(xù)日?；顒雍吞岣呱钯|(zhì)量。例如，她說，她不需要因為疾病而錯過工作，并再次能夠定期鍛煉。

2.2 病例2

2.2.1 一般資料

一名59歲男子，既往有AIP病史，并患有高血壓，數(shù)年內(nèi)反復(fù)急性發(fā)作，至少每月住院一次，每次持續(xù)6-7天。基因檢測到一個突變位點c.713T>C（p.L238P），這是一種已知與AIP相關(guān)的突變。典型的每月發(fā)作包括嚴(yán)重腹痛、背痛、惡心和厭食癥，這需要反復(fù)就診和每月住院治療。還因為慢性腹痛接受了膽囊切除術(shù)，但沒有任何效果。大多數(shù)復(fù)發(fā)性發(fā)作沒有明確的誘因或原因。家族病史顯示，他的弟弟也有類似癥狀，但拒絕接受全面評估。經(jīng)常抽煙，但不喝酒。

他的尿PBG、ALA和尿卟啉明顯升高。在住院期間，需要輸注血紅素、葡萄糖、大劑量靜脈麻醉鎮(zhèn)痛劑和抗惡心藥物以控制癥狀。血清鐵蛋白水平也升高，這可能是多年的血紅素灌注導(dǎo)致的繼發(fā)性鐵超負(fù)荷。在他經(jīng)歷了每個月都要住院5-7天才能控制病情后，接受了每周預(yù)防性靜脈輸注血紅素的試驗。

2.2.2 結(jié)果

（1）患者2接受預(yù)防性靜脈輸注血紅素試驗前后，就診次數(shù)對比。見表4。

（2）急性發(fā)作期間和試驗期間尿排泄的檢測。見表5。

樣本為每天輸注血紅素之前的晨尿。

（3）患者2試驗前后醫(yī)療費用對比：試驗前11個月期間，該患者共住院13次，門診處理18次，花費38108元;試驗后11個月期間，共住院3次，門診處理3次，花費28108元。與頻繁住院相比，每周預(yù)防性門診輸液的年成本降低了約25%。

（4）癥狀控制情況和生活質(zhì)量。

在隨訪中，疼痛、惡心、嘔吐和癥狀的自我感覺均有持續(xù)改善。該患者依賴阿片類藥物，與患者1相比，對疼痛的主觀感覺可能更高。與之前每月5-7天的入院相比，每周輸注也改善了患者的生活質(zhì)量。還表現(xiàn)出疼痛耐受性提高，癥狀嚴(yán)重程度降低，總體滿意度和幸福感提高。例如，十多年來，他每個月都要住院5-7天，而現(xiàn)在他能夠再次有激情追求他熱愛的攝影和旅行。

3 討論

急性卟啉病是由于羥甲基膽素合酶（HMBS）基因的突變，導(dǎo)致膽色素原脫氨基酶（ PBGD）活性降低，該酶是血紅素生物合成途徑中的第三種酶。通常在青春期后開始發(fā)作，可由藥物、壓力、外源性激素、妊娠、月經(jīng)、營養(yǎng)狀況和感染等外源性因素觸發(fā)，但對許多患者而言，未發(fā)現(xiàn)任何觸發(fā)因素。尿卟膽原（PBG）和5-氨基酮戊酸（ALA）的測量值升高，仍然是急性卟啉病初始診斷的主要手段。

AIP經(jīng)常復(fù)發(fā)，定義為一年內(nèi)發(fā)作3次以上，其中至少有一次發(fā)作需要靜脈輸注血紅素治療。頻繁復(fù)發(fā)性發(fā)作，使患者處于一種虛弱的疾病狀態(tài)，嚴(yán)重?fù)p害了生活質(zhì)量的同時，對衛(wèi)生保健系統(tǒng)也造成重大負(fù)擔(dān)。即便確定的誘發(fā)因素已去除，仍會頻繁發(fā)作，而血紅素可用于預(yù)防復(fù)發(fā)性發(fā)作。我們報告的兩例復(fù)發(fā)性AIP患者，與需要住院治療控制AIP急性發(fā)作的患者相比，我們的受試者通過每周預(yù)防性靜脈輸注血紅素，在臨床訪問和隨訪電話中報告了整體健康狀況和生活質(zhì)量均有顯著改善。同樣值得注意的是，由于急性發(fā)作的發(fā)生率下降，減少了急診室的就診次數(shù)和住院次數(shù)，總費用顯著減少，減輕醫(yī)生負(fù)擔(dān)，改善醫(yī)患關(guān)系和提升了相互信任，這對于更好地管理慢性病患者（如AIP）至關(guān)重要。

眾所周知，靜脈血紅素治療存在潛在的并發(fā)癥，包括靜脈炎，發(fā)熱，鐵超負(fù)荷和罕見的嚴(yán)重血栓事件，因此，其應(yīng)用僅限于已確診的急性肝性卟啉癥患者[2]。我們也嘗試了較低的輸注頻率[例如，每兩周或三周一次，或者僅在與月經(jīng)周期相關(guān)的每月發(fā)作的婦女出現(xiàn)AIP癥狀之前的一周內(nèi)]，但是，我們沒有發(fā)現(xiàn)這種替代療法與每周一次輸注一樣可靠有效?？傊?，對于頻繁反復(fù)發(fā)作的患者，根據(jù)病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行個體化的預(yù)防性輸液可能是有益的，但是，具體指導(dǎo)方針、預(yù)防性血紅素給藥的最佳頻率，或何時考慮停止預(yù)防性治療的試驗，都沒有明確的規(guī)定。

同樣值得注意的是，在每周預(yù)防性輸注血紅素期間，ALA和PBG的過度排泄通常繼續(xù)明顯，但急性發(fā)作的頻率大大降低。這些觀察提示了ALA和PBG的過量產(chǎn)生與急性發(fā)作的發(fā)展之間沒有非常明確的關(guān)系。但是，當(dāng)急性發(fā)作時，它們都顯著升高，這仍然是事實。

我們建議，增大樣本量，對精心挑選的患者，進(jìn)行更多的多中心前瞻性研究，制定每周門診方案，可能有助于我們更好地了解預(yù)防性血紅素靜脈輸注對有嚴(yán)重癥狀的AIP患者的診治療效。

參考文獻(xiàn)

[1]雷利靜，郭永紅，楊媛.以反復(fù)腹痛為主要臨床表現(xiàn)的急性間歇性卟啉病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].世界華人消化雜志，2017，25（12）：1128-1134.

[2]E. Pischik， R. Kauppinen， An update of clinical management of acute intermittent porphyria， Appl. Clin. Genet. 8 （2015） 201-221.