高焱 劉功穩(wěn) 李光飛 陳斌 顧頎 俞晨 張鵬 徐又佳 錢志遠

1.蘇州大學附屬第二醫(yī)院骨科/蘇州大學骨質(zhì)疏松診療技術(shù)研究所，江蘇 蘇州 215004 2.蘇州大學附屬第二醫(yī)院體檢中心, 江蘇 蘇州 215004

目前，對骨質(zhì)疏松癥相關(guān)危險因素的研究已成為全球老年性疾病的研究熱點。傳統(tǒng)研究認為年齡、體重、運動、吸煙、維生素D缺乏、甲狀腺功能等因素與骨密度變化相關(guān)[1]。近年來，新的研究觀點提出，鐵蓄積是骨量丟失的一個危險因素。許多臨床研究發(fā)現(xiàn), 血液病患者在體內(nèi)鐵儲量增加的同時伴隨骨量的顯著下降[2]，絕經(jīng)后髖部骨折患者中體內(nèi)鐵增加與骨密度降低顯著相關(guān)[3]。然而，目前國際上關(guān)于健康人群的血清鐵蛋白與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究較少，本研究通過對50歲以上健康人群體檢指標進行分析，了解各項指標與骨量改變的關(guān)系，重點了解血清鐵蛋白增加與骨量改變的關(guān)系，為50歲以上健康人群骨質(zhì)疏松癥風險因素研究提供部分臨床研究數(shù)據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2011年1月至2017年12月在本院進行健康體檢者資料，資料為“全指標”數(shù)據(jù)，即：年齡、身高、體重、腰圍、血壓，血清生化指標、血清腫瘤指標，腰椎和股骨頸骨密度；資料為體檢數(shù)據(jù)庫連續(xù)數(shù)據(jù)，無挑選；排除標準：年齡小于50歲體檢者，白細胞小于4 000/mm3或大于10 000/mm3體檢者，ALT/AST超過正常值上限的2倍體檢者，血清肌酐大于150 μmol/L體檢者，服用內(nèi)分泌疾病藥物、腫瘤藥物、類風濕疾病藥物等影響骨代謝藥物體檢者。共納入2 602例(男性1 587例，女性1 015例)。

1.2 觀察指標

1.2.1基礎(chǔ)指標：年齡(歲)，身高(cm)、體重(kg)、腰圍(cm)、收縮壓(mmHg)、舒張壓(mmHg)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2血清學指標：體檢者空腹8 h，清晨經(jīng)前臂靜脈采血；Hitachi 7600全自動生化分析儀測定總膽紅素(TBIL)、總蛋白(TP)、白球比(A/G)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密脂蛋白(HDL)、低密脂蛋白(LDL)、尿素(UREA)、肌酐(CREA)、尿酸(URCA)、葡萄糖(GLU)；羅氏Cobas?6000分析儀測定糖類抗原(CA19-9、CA242、CA125、CA153)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、血清鐵蛋白(SF)、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、生長激素(HGH)、游離前列腺特異性抗原(f-PSA)；高壓液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.3骨密度測定：雙能X線骨密度儀(Prodigy, USA)測定受檢者正位腰椎(L1～4)和左側(cè)股骨頸骨密度(BMD，g/cm2)。每天測試前對骨密度儀進行質(zhì)量控制和體模測試, 以確保其準確性。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 研究對象測量的基線指標

本研究最終共納入2 602名受試者(1 587名男性，1 015名女性)。男性和女性受試者的平均年齡分別為(59.6±8.4)歲和(59.2±7.4)歲。男性和女性受試者的平均股骨頸BMD分別為(0.941±0.128)g/cm2和(0.884±0.133) g/cm2，平均腰椎BMD分別為(1.103±0.159)g/cm2和(1.023±0.169)g/cm2。見表1。

2.2 不同性別骨密度影響因素的相關(guān)性分析

在男性組中，與股骨頸BMD顯著相關(guān)的影響因素有年齡、身高、體重、BMI、腰圍、舒張壓、ALT、ALP、γ-GGT、TG、HDL、URCA、GLU和HbA1c；與腰椎BMD顯著相關(guān)的影響因素有身高、體重、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、ALP、CREA、URCA、GLU和HbA1c(表2)。

在女性組中，與股骨頸BMD顯著相關(guān)的因素有年齡、身高、體重、BMI、腰圍、舒張壓、ALP、γ-GGT、LDH、TC、LDL、UREA、CEA、SF和β-HCG。與女性組腰椎BMD顯著相關(guān)的因素包括年齡、身高、體重、BMI、收縮壓、ALP、LDH、TC、LDL、UREA、GLU、HbA1c、CEA、SF和β-HCG(表2)。

表1 研究人群基本特征Table 1 Baseline characteristics of the study population

2.3 不同性別人群骨密度影響因素的多重回歸分析

根據(jù)上述單因素相關(guān)性分析的結(jié)果，將可能影響骨密度的因素行多重線性回歸分析。結(jié)果顯示，在男性中，腰圍和ALP是引起腰椎和股骨頸骨量下降的危險因素，年齡僅對股骨頸BMD產(chǎn)生負面影響；身高和BMI是腰椎和股骨頸骨量的保護因素；此外，收縮壓和HbA1c也對腰椎BMD有保護作用(表3)。

表2 骨密度與體成分影響因素的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of BMD and body composition influencing factors

注：*P<0.05，**P<0.01。

在女性中，身高和BMI同樣是腰椎和股骨頸BMD的保護因素，收縮壓對腰椎骨密度也具有保護作用；年齡、ALP、血清鐵蛋白都是腰椎和股骨頸BMD的危險因素，腰圍也是股骨頸BMD的危險因素(表4)。

根據(jù)骨密度T值將人群分為骨量正常組和非正常組(骨量減低和骨質(zhì)疏松組)，采用二分類Logistics回歸進一步分析上述危險因素造成骨量減低或骨質(zhì)疏松的風險程度。結(jié)果顯示，在男性中，年齡和ALP水平與骨量減低或骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，而身高和BMI則是骨密度的保護因素(圖1)。從年齡上看，70歲以上男性的骨量減低或骨質(zhì)疏松的風險是50～60歲男性的1.731倍(P<0.05)；和身高超過1.75 m的男性相比，小于1.65 m的男性骨量減低的風險要高4.132倍(P<0.001)；BMI較低者(<24 kg/m2)比BMI較高者(≥28 kg/m2)更容易得骨量減低或骨質(zhì)疏松(OR2.681，P<0.05)；此外，體內(nèi)ALP水平較高(≥90 U/L)的男性患骨量減低或骨質(zhì)疏松的風險是低水平者(≤62 U/L)的3.066倍(P<0.001)。

圖1 不同危險因素對男性骨量減低或骨質(zhì)疏松發(fā)病風險的分析Fig.1 The risk of osteopenia or osteoporosis occurrence in men with different risk factors

變量腰椎BMD股骨頸BMDβSEPβSEP年齡-0.0010.0000.012身高0.0060.001<0.0010.0050.001<0.001BMI0.0180.003<0.0010.0160.002<0.001腰圍-0.0050.001<0.001-0.0030.0010.004收縮壓0.0010.0000.002ALP-0.0010.000<0.001-0.0010.000<0.001HbA1c0.0220.0080.007

在女性中，年齡、ALP和血清鐵蛋白的增加均會導致骨量減低或骨質(zhì)疏松風險上升；而低身高、低體重、低血壓同樣會增加骨量減低或骨質(zhì)疏松的患病風險(圖2)。多元Logistics回歸分析結(jié)果顯示，70歲以上女性骨量減低或骨質(zhì)疏松的患病風險是50～60歲女性的13.673倍(P<0.001)；和身高大于1.65 m的女性相比，低于1.55 m女性得骨量減低或骨質(zhì)疏松的OR值為3.831(P<0.001)；體重正常(BMI<24 kg/m2)女性比肥胖女性(BMI≥28 kg/m2)更易出現(xiàn)骨量減低或骨質(zhì)疏松(OR2.809，P<0.05)；相對于血壓正常者，高血壓女性骨質(zhì)疏松的患病風險相對較小(OR0.404，P<0.05)；ALP水平超過≥90 U/L者患骨量減低或骨質(zhì)疏松的風險為低水平者(≤62 U/L)的3.685倍(P<0.001)；而高血清鐵蛋白組(SF≥104.21 μg/L)女性骨量下降或骨質(zhì)疏松的風險是低血清鐵蛋白組(SF≤28.05 μg/L)的1.832倍。

表4 女性骨密度影響因素的多重線性回歸分析Table 4 Multiple regression analysis to identify significant determinants of BMD in women

圖2 不同危險因素對女性骨量減低或骨質(zhì)疏松發(fā)病風險的分析Fig.2 The risk of osteopenia or osteoporosis occurrence in women with different risk factors

3 討論

本研究調(diào)查了50歲以上健康體檢人群BMD的危險因素，研究中納入盡可能多的臨床變量，以排除或調(diào)整潛在混雜因素的影響，從而比較全面的分析與BMD(股骨頸和腰椎)相關(guān)的性別特異性因素。結(jié)果提示，中老年女性體內(nèi)血清鐵蛋白的增加與股骨頸和腰椎BMD的下降顯著相關(guān)，并導致其骨量減低或骨質(zhì)疏松的患病風險增加。此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、身高、BMI和ALP與不同性別的BMD存在顯著相關(guān)；其中，年齡和ALP是中老年男女性患骨量減低或骨質(zhì)疏松的危險因素，而身高和BMI的增加具有保護作用。

近年來，鐵蓄積與骨代謝相關(guān)疾病逐漸國內(nèi)外骨質(zhì)疏松領(lǐng)域的研究熱點[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，在中老年女性中鐵蓄積與腰椎和股骨頸BMD呈負相關(guān)；進一步根據(jù)四分位法將女性按血清鐵蛋白濃度分成四組，研究顯示最高四分位數(shù)女性發(fā)生骨量減低或骨質(zhì)疏松的風險是最低組的1.8倍。越來越多的證據(jù)表明，體內(nèi)鐵蓄積會促進骨吸收和抑制骨形成，從而引起骨量下降[5]。在最近的一項研究中，Xiao等[6]發(fā)現(xiàn)鐵過載會通過氧化應(yīng)激途徑促進破骨細胞形成，并引起去卵巢小鼠的骨丟失；Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)低劑量輻射也會引起體內(nèi)鐵水平的上升和破骨細胞的活化，從而導致骨量丟失；過量的鐵可以通過降低Runx2來抑制骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化功能。臨床研究中，Kim等[8]通過為期3年的縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)健康人群體內(nèi)血清鐵蛋白水平的上升會呈劑量依賴性加速骨量丟失；Zwart等[9]發(fā)現(xiàn)長時間的太空飛行會出現(xiàn)體內(nèi)鐵儲量的增加，并最終引起骨量下降。

在男性中, 血清鐵蛋白與骨密度之間的關(guān)系仍存在爭議。在本研究中, 相關(guān)分析顯示鐵蛋白水平與男性股骨頸BMD呈弱正相關(guān)；但是經(jīng)調(diào)整混雜變量后，血清鐵蛋白與股骨頸BMD的相關(guān)性消失。男女性之間血清鐵蛋白與骨密度關(guān)系的不同可能是由于本身血清鐵蛋白水平的顯著差異導致的。一項WHO的研究報告顯示，和女性相比，盡管男性血清鐵蛋白一直處于較高水平，但其隨年齡變化較小，且呈下降趨勢；而女性血清鐵蛋白在絕經(jīng)前維持在較低水平，但絕經(jīng)后急劇上升，甚至達到絕經(jīng)前的兩到三倍[10]。Lee等[11]研究顯示, 韓國老年男性血清鐵蛋白水平與BMD呈正相關(guān)。而Kim等[12]則發(fā)現(xiàn)，男性血清鐵蛋白與骨密度不存在相關(guān)性。因此, 在男性中，還需要進一步研究以驗證鐵蛋白水平與骨密度變化的相關(guān)性。但是，定期檢測血清鐵蛋白水平對于中老年婦女、飛行員、放療患者等十分必要，運用降鐵方法為以后治療鐵蓄積相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥提供了一種新思路。

年齡是骨量下降或骨質(zhì)疏松最主要的危險因素。Logistic回歸顯示，隨著年齡的增加，男女性骨量下降和骨質(zhì)疏松的患病風險均顯著增加；和60歲以下人群相比，70歲以上女性的患病風險遠高于男性。但在老年男性中，年齡與腰椎骨BMD未見明確相關(guān)性。其他研究均有報道這一現(xiàn)象，研究顯示男性髖部BMD隨年齡增長而下降，而腰椎BMD隨年齡變化下降不明顯，甚至呈上升趨勢[13]。這可能與腰椎骨贅增生或主動脈鈣化有關(guān)，在男性中更常見，并且經(jīng)常導致假性腰椎BMD值升高[14]。基于此，對于老年人如果僅測量腰椎BMD，可能造成骨質(zhì)疏松癥診斷的遺漏。

本研究中，BMI和身高均是不同性別股骨頸和腰椎BMD的重要保護因素。與體重正常組相比，男女性超重組和肥胖組患骨量下降或骨質(zhì)疏松癥的風險均依次遞減。多項研究報道，超重或肥胖人群常常伴有更高的骨量[15]，其機制可能是通過對骨骼的機械負荷效應(yīng)產(chǎn)生積極作用[16]。除骨骼外，體重主要由肌肉和脂肪組織構(gòu)成，一些研究則認為肌肉與脂肪含量均與BMD呈正相關(guān)，但肌肉含量對BMD的影響更大[17]。然而有研究報道體內(nèi)脂肪的堆積或肥胖會對骨骼造成不利影響，甚至增加骨折風險[18]。最近一項基于2 587名人群的Meta分析顯示，超重或肥胖人群僅在伴有肌肉含量相對減少的情況下，其增加的脂肪含量與骨量呈負相關(guān)，并建議通過營養(yǎng)和運動來維持肌肉含量和降低體脂，從而防止骨質(zhì)流失[19]。

本研究中，與低身高組相比，較高身高組人群的骨量減低或骨質(zhì)疏松患病風險更低，這與以往的研究結(jié)果相一致[15,20]。目前關(guān)于身高對骨密度影響的機制尚不明確，但有報道顯示在絕經(jīng)后女性中，較高的身高常伴隨著較薄的皮質(zhì)骨和較高的孔隙率，從而導致骨折風險增加[21-22]。

血清ALP主要存在于肝臟和骨骼中, 是肝臟和骨骼疾病的標志物[23]。本研究結(jié)果顯示，男女性血清ALP水平與股骨頸和腰椎BMD均呈負相關(guān)，這與其他研究相一致[24]。將男女性分別按血清ALP的四分位數(shù)進行分組，與最低四分位數(shù)的人群相比, 最高四分位數(shù)人群中男性發(fā)生骨量減低或骨質(zhì)疏松的風險要高出2倍，而女性則要高出2.7倍。在骨代謝中，血清ALP主要與成骨細胞的活性有關(guān)[25]。和非骨質(zhì)疏松癥患者相比，骨質(zhì)疏松癥患者常伴有較高的ALP水平，這可能與骨代謝的高轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)態(tài)有關(guān)[26]。Mukaiyama等[26]也發(fā)現(xiàn)對626位絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性行雙膦酸鹽抗骨質(zhì)疏松治療后，血清ALP從較高水平降至正常范圍。因此，監(jiān)測血清ALP有助于預測腰椎和股骨頸的骨質(zhì)疏松以及評估抗骨質(zhì)疏松的治療效果。

血壓與BMD的相關(guān)性研究目前相對較少。本研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整其他混雜變量后，收縮壓與男女性腰椎BMD均存在正相關(guān)，但與股骨頸BMD未見明確相關(guān)性；進一步研究顯示，收縮壓超過160 mmHg的絕經(jīng)后女性人群患骨量減低或骨質(zhì)疏松的風險是收縮壓正常女性的0.4倍。國外一些研究支持了這一結(jié)果：Cauley等[27]發(fā)現(xiàn)高血壓病與較高的腰椎或髖部BMD呈正相關(guān)；Hanley 等[28]通過對7 753人的多中心橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)高血壓患者伴有更高的BMD值。

綜上所述，本研究揭示了50歲以上人群的血清鐵蛋白水平與不同部位BMD之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，50歲以上女性體內(nèi)鐵儲量的上升會進一步增加骨質(zhì)疏松癥的患病風險，是導致絕經(jīng)后骨量丟失的獨立危險因素。此外，年齡、身高、BMI和ALP對中老年人群BMD均有顯著相關(guān)性；高齡、高ALP水平是中老年骨量流失的危險因素，而較高的身高和高BMI則對骨量具有一定的保護作用。因此，對于中老年人群，尤其是絕經(jīng)后女性，應(yīng)盡早開展抗骨質(zhì)疏松健康教育，注意監(jiān)測血清鐵蛋白和ALP水平，早期診斷和預防，降低和延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)病率。