高坤 余偉吉 李全 莫其農(nóng) 楊金龍 賴錦泉 張吉亮 吳益宏 林展鵬 曹亞飛*

1.深圳市中醫(yī)院骨傷科，廣東 深圳 518000 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518100

骨質(zhì)疏松癥已逐漸成為一項(xiàng)公共健康問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)大約有2億的骨質(zhì)疏松患者，且該數(shù)字正逐年增加[1]。骨質(zhì)疏松癥是骨代謝疾病，骨骼的骨量減少、骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高[2]。在骨質(zhì)疏松的患者中，約三分之一的為絕經(jīng)后婦女。該類人群發(fā)病率高，多是由于老年女性卵巢功能下降、雌激素的分泌缺乏、導(dǎo)致骨量大量丟失[3]。一些炎癥疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎、腹腔炎癥、膽囊炎、慢性阻塞性肺炎，均被證實(shí)與骨吸收有關(guān)。許多研究證實(shí)促炎因子，例如IL-1、TNF-α、IL-6、IL-11、IL-15，能夠刺激破骨細(xì)胞的骨吸收[4-6]。破骨細(xì)胞與巨噬細(xì)胞集落刺激因子和促炎因子之間的聯(lián)絡(luò)能解釋炎癥與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。

早期診斷、早期干預(yù)對(duì)于預(yù)防骨質(zhì)疏松及其引發(fā)的并發(fā)癥極其重要。但目前其診斷主要依靠影像學(xué)檢查，診斷效果不理想，現(xiàn)急需一項(xiàng)簡(jiǎn)便的、早期監(jiān)測(cè)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。最近很多炎癥及免疫疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)對(duì)于疾病的診斷具有早期預(yù)測(cè)的功能[7-8]，且具有檢測(cè)方便、便宜、穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。NLR也許能夠反映骨質(zhì)疏松過程中激活的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的情況，但目前在骨質(zhì)疏松癥中尚未見報(bào)道。

因此本研究的開展，目的是研究NLR與骨質(zhì)疏松病的關(guān)系，評(píng)價(jià)其與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。另外比較NLR和CRP對(duì)于骨質(zhì)疏松患者的診斷價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年8月于我院骨傷科住院，被診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者，總共87例。選取80例我院體檢的正常人為對(duì)照組。兩組受試者的年齡、性別、體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格按照中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)(第三稿·2014版)作為入選標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有高血壓、糖尿病、病理性骨折、惡性腫瘤及合并可能導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病，如內(nèi)分泌疾病(甲亢、甲旁亢、庫(kù)欣綜合征)、慢性胃腸疾病、免疫疾病、血液病、結(jié)締組織疾病、感染等。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察年齡、體重、性別、白細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)、血紅蛋白量、血沉、CRP、骨密度值，計(jì)算NLR水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用計(jì)數(shù)及比例表示，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類資料用卡方檢驗(yàn)，連續(xù)性資料用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性檢測(cè)采用Pearson檢測(cè)，診斷價(jià)值采用ROC曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者和對(duì)照組的基本特征

骨質(zhì)疏松患者以女性患者居多，其白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞較對(duì)照組明顯升高，骨密度值、淋巴細(xì)胞水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRP水平較正常范圍升高，血沉、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿酸均在正常值范圍內(nèi)(表1)。

2.2 骨質(zhì)疏松患者NLR和CRP的水平

如表1所示，骨質(zhì)疏松患者NLR水平(2.23±1.65)明顯高于正常對(duì)照組水平(1.56±0.54)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRP水平(10.27±9.34)mmol/L高于正常范圍值(0～5 mmol/L)。

2.3 NLR的診斷價(jià)值

通過ROC曲線對(duì)NLR的診斷價(jià)值進(jìn)行了分析，NLR的AUC面積為0.747，cut-off值為0.436，靈敏度為0.629，特異性為0.807 (95%CI: 0.682～0.813)具有較高的診斷價(jià)值(圖1)。

2.4 NLR與CRP、ESR、BMD的相關(guān)性

NLR與CRP、ESR呈正相關(guān)性(r=0.324、0.305，P<0.05)，與BMD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.250，P<0.05)，與年齡無明顯相關(guān)性。且NLR與CRP的相關(guān)性優(yōu)于與BMD相關(guān)性(見表2)。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是與年齡相關(guān)的骨代謝失調(diào)疾病，在該過程中成骨細(xì)胞的骨重建與破骨細(xì)胞的骨吸收之間的平衡被打破。骨重建和代謝的過程中，激素、生長(zhǎng)因子、白介素和其他的炎性因子扮演重要角色[5]。炎癥疾病和骨質(zhì)疏松的密切關(guān)系已經(jīng)在很多的研究中被證實(shí)，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。破骨細(xì)胞的激活能夠介導(dǎo)炎性環(huán)境的形成，炎性細(xì)胞因子能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的表達(dá)，RANKL調(diào)控的信號(hào)通路在破骨細(xì)胞形成及骨吸收的過程中扮演著重要角色。激活的中性粒細(xì)胞表達(dá)RANKL，對(duì)促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收起到作用[9-10]。NLR已經(jīng)在很多炎性疾病、腫瘤疾病、免疫疾病里被證實(shí)具有診斷價(jià)值，但在骨質(zhì)疏松疾病中尚未有報(bào)道[11-12]。

表1 患者和對(duì)照組的基本特征Table 1 Basic characteristics of patients and controls

表2 NLR與其他指標(biāo)相關(guān)性Table 2 The correlation between NLR and the other variables

圖1 ROC曲線檢測(cè)NLR的診斷價(jià)值Fig.1 ROC detects the diagnose value of NLR

筆者的研究證實(shí)，與正常對(duì)照組相比，骨質(zhì)疏松患者NLR明顯升高。猜測(cè)其可能的機(jī)制是慢性炎癥疾病和雌激素缺乏在骨質(zhì)疏松癥中扮演關(guān)鍵作用。骨質(zhì)疏松癥在很多炎癥疾病常見，如多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、血液系統(tǒng)疾病、炎癥性腸病[14]。在骨質(zhì)疏松癥患者中，很多炎性細(xì)胞因子水平升高，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15、IL-17等[9-16]。細(xì)胞因子的變化能夠促進(jìn)雌二醇(E2)抑制骨吸收和生長(zhǎng)因子水平，促進(jìn)T細(xì)胞活化[15-17]。E2對(duì)骨細(xì)胞的作用是通過雌激素受體α(ER-α)介導(dǎo)[18]，E2誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞凋亡[19]。E2缺乏所導(dǎo)致的細(xì)胞因子的上調(diào)，如IL-1、IL-7、TNF-α、干擾素(IFN)-γ和IL-6，有助于破骨細(xì)胞的活化。有研究表明更年期后雌激素缺乏導(dǎo)致OPG下調(diào)，促進(jìn)骨骼局部炎癥的發(fā)生[15]。雌激素缺乏促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，反過來炎性因子表達(dá)增加又會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性導(dǎo)致更嚴(yán)重的骨量流失。有研究證實(shí)老年2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者NLR水平升高，與骨密度相關(guān)，表明炎癥可能在骨重建中發(fā)揮著重要的作用[21]。NLR升高預(yù)示著骨質(zhì)疏松癥患者慢性活動(dòng)性炎癥的增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)，NLR對(duì)骨質(zhì)疏松具有較高的診斷價(jià)值，通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，NLR的診斷值為0.747，具有較高的診斷效能。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是系統(tǒng)性炎癥急性期的標(biāo)志蛋白。CRP是由肝臟分泌的pentraxin家族的一員，通常是由一系列的炎性因子刺激所引起的釋放。CRP與許多疾病的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí)，例如心血管疾病、肝硬化、糖尿病、癌癥等。既往研究中發(fā)現(xiàn)，CRP是所有骨折中獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子，CRP與BMD之間明確相關(guān)[20-21]。Koh等[22]研究證實(shí)BMD較低的骨質(zhì)疏松患者中CRP水平高于韓國(guó)正常女性。此次研究發(fā)現(xiàn)NLR與CRP、ESR、BMD有明顯相關(guān)性，其中與CRP的相關(guān)性大于與BMD及ESR的相關(guān)性。

本研究具有一定的局限性，首先該研究為一項(xiàng)單中心研究，納入病例數(shù)量一般。其次，本研究缺少機(jī)制研究，不能解析NLR水平升高的分子機(jī)制。因此接下來將拓展該項(xiàng)研究，納入更多的醫(yī)療中心和病例數(shù)，且加強(qiáng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，從分子機(jī)制上解析NLR水平升高的原因。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者NLR水平明顯升高，且具有較高的診斷價(jià)值，與CRP、ESR、BMD相關(guān)，與CRP的相關(guān)性優(yōu)于與BMD及ESR的相關(guān)性。通過本研究，證實(shí)NLR能夠?qū)琴|(zhì)疏松癥的發(fā)生具有預(yù)測(cè)診斷的能力，對(duì)臨床具有一定指導(dǎo)作用。