吳昭利，李成軍，李仁廷，楊得振，千維娜

陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(咸陽 712000)

奧沙利鉑(Oxaliplatin,OXA)為第三代鉑類化療藥，是目前消化道腫瘤(胃癌、大腸癌、胰腺癌等)的基礎(chǔ)用藥之一，尤其對(duì)結(jié)腸、大腸癌的有效率約為22%，聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物可達(dá)40%，因此含奧沙利鉑方案目前已成為結(jié)直腸癌及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌一線方案，但是奧沙利鉑常見的不良反應(yīng)外周神經(jīng)毒性(OIPN)往往影響其反復(fù)多次應(yīng)用，發(fā)生率約為90%，其中奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性多表現(xiàn)為累加性與蓄積性，根據(jù)發(fā)生時(shí)間分為急性期與慢性期[1]。急性期主要臨床表現(xiàn)為四肢或口周末梢神經(jīng)炎，末梢神經(jīng)感覺障礙，肌強(qiáng)直，喉頭痙攣，呼吸困難，失語肌強(qiáng)直等，多發(fā)生于化療后24 h內(nèi)；慢性期主要為奧沙利鉑總用量大于200 mg/m2容易發(fā)生，最初臨床表現(xiàn)為肢體感覺麻木，疼痛，本體感覺遲鈍，伴隨化療療程增加，肢體麻木、疼痛逐漸加重，最終導(dǎo)致精細(xì)感覺運(yùn)動(dòng)失調(diào)等，嚴(yán)重影響患者化療計(jì)劃及生存質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療主要為核苷酸類藥物促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生成，提高神經(jīng)細(xì)胞抗損傷能力，從而達(dá)到降低麻木的效果，細(xì)胞膜保護(hù)劑(維生素E等)、神經(jīng)營養(yǎng)藥物(甲鈷胺、維生素B6)營養(yǎng)神經(jīng)，鈉離子通道阻滯劑等，效果不甚理想[2]。中醫(yī)根據(jù)外周神經(jīng)毒性將其歸屬“痹證”范疇，其病機(jī)為腫瘤患者氣血虧虛，結(jié)直腸癌屬脾胃腸道，脾胃腸道功能不足，運(yùn)化吸收不利，氣虛陰陽虧虛，筋絡(luò)不能濡養(yǎng)，最終導(dǎo)致手足麻木、感覺障礙，因此治療OIPN當(dāng)以益氣通陽，祛麻通絡(luò)為治法[3]。自擬通麻湯方為碩士導(dǎo)師陜西中醫(yī)藥大學(xué)李仁廷教授30余年治療奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性的經(jīng)驗(yàn)方，通過采用自擬通麻湯聯(lián)合穴位注射治療結(jié)直腸癌奧沙利鉑化療相關(guān)外周神經(jīng)毒性取得較好效果。

資料和方法

1 一般資料 選擇2016年5月至2018年5月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤一科住院結(jié)直腸癌化療外周神經(jīng)毒性患者113例，采用照隨機(jī)數(shù)字分組法分為治療組和對(duì)照組；治療組57例，對(duì)照組56例。治療組：男37例，女20例；平均年齡(47.12±12.58)歲；病程為(5.93±1.47)個(gè)月；原發(fā)病直腸癌34例，結(jié)腸癌23例；腫瘤分期Ⅱ期11例，Ⅲ期25例，Ⅳ期21例；體表面積(1.61±0.54)m2；外周神經(jīng)毒性治療組1級(jí)10例，2級(jí)27例，3級(jí)20例，含奧沙利鉑方案化療方案CapeOX方案27例，F(xiàn)OLFOX方案30例。對(duì)照組：男35例，女21例；平均年齡(48.21±12.66)歲；病程為(5.25±1.44)個(gè)月；原發(fā)病直腸癌31例，結(jié)腸癌25例；腫瘤分期Ⅱ期12例，Ⅲ期23例，Ⅳ期21例；體表面積為(1.62±0.57)m2，外周神經(jīng)毒性1級(jí)11例，2級(jí)29例，3級(jí)16例，含奧沙利鉑方案化療方案CapeOX方案25例，F(xiàn)OLFOX方案31例。兩組在性別、年齡、病程、原發(fā)病、分期、體表面積、含鉑方案化療，外周神經(jīng)毒性等基本方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合1998年中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]，所有病例均經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)診斷為結(jié)直腸癌患者并應(yīng)用FOLFOX、CapeOX方案2周期或2周期以上患者；簽署知情同意書；化療后出現(xiàn)1級(jí)及以上外周神經(jīng)毒性；KPS評(píng)分》70分，無其他外周神經(jīng)病變存在；四肢健全并能堅(jiān)持進(jìn)行穴位注射者；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的周圍神經(jīng)病變(腦外傷、糖尿病等)；正在接受其他化療藥物或靶向藥物可能引起周圍神經(jīng)病變或手足綜合征；嚴(yán)重心、肝、腦、腎等器質(zhì)性損害和骨髓造血功能障礙者；患者依從性較差者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：給予甲鈷胺分散片(國藥準(zhǔn)字H20080290)口服：0.5 mg， 3次/d。

2.2 治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予自擬通麻湯口服、熏洗聯(lián)合足三里、手三里穴位注射治療。通麻湯藥物組成：黃芪、桂枝各30 g，白芍、羌活、獨(dú)活各20 g，細(xì)辛3 g，通草10 g，艾葉50 g。1500 ml水煎，500 ml口服，1000 ml熏洗患部進(jìn)行浸泡，30 min，中藥口服治療28 d，熏洗2 d1次；并給予維生素B120.1 mg(國藥準(zhǔn)字H14021210)單側(cè)足三里、手三里穴位注射2 d1次。治療結(jié)束后觀察兩組情況。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察治療前后外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)[5]：采用 WHO抗癌藥物外周神經(jīng)毒性專用標(biāo)準(zhǔn)。0級(jí):正常；1 級(jí)：輕度、短暫感覺異常，肌腱反射感覺遲鈍或減退；2 級(jí):中度客觀感覺喪失或異常，輕度無力；3 級(jí)：肌肉、肌腱感覺異常影響四肢功能，四肢反應(yīng)感覺遲鈍、甚至喪失，嚴(yán)重的導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙；4 級(jí)：癱瘓。奧沙利鉑levitll專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。1級(jí)：7 d內(nèi)完全消退的感覺異?；蜻t鈍(遇冷引起)；2級(jí)：21 d內(nèi)完全消退的感覺異常或感覺遲鈍；3級(jí)：21 d內(nèi)無法完全消退的感覺異常或感覺遲鈍；4級(jí)：伴有功能障礙的感覺異常或感覺遲鈍。采用ELISA檢測(cè)試劑盒測(cè)量神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。根據(jù)《中醫(yī)皮膚學(xué)》與《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6-7]制定中醫(yī)證候量表評(píng)分：麻木、疼痛、感覺障礙、乏力為臨床觀察指標(biāo)，將其分“無、輕度、中度、重度”四等級(jí)，分別記0、2、4、6分。

結(jié) 果

1 外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)比較 兩組治療后外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.715，P=0.007)，見表1。

表1 兩組治療前后外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)比較(例)

2 兩組奧沙利鉑levitll專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)兩組治療后奧沙利鉑levitll專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.459，P=0.014)，見表2。

3 兩組治療后 NGF、中醫(yī)證候量表、FACE-C生命質(zhì)量評(píng)分對(duì)比 兩組患者治療28 d后，NGF、中醫(yī)證候量表、FACE-C生命質(zhì)量明顯改善，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。治療后治療組與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組奧沙利鉑levitll專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)(例)

表3 兩組治療前后 NGF、中醫(yī)證候量表評(píng)分比較

4 不良反應(yīng) 兩組口服中藥及外用熏洗、穴位注射未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

討 論

根據(jù)周圍神經(jīng)毒性的臨床麻木不仁、感覺功能障礙、乏力等癥狀將其歸屬“痹證”、“麻木”等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁”，認(rèn)為其病因?yàn)樾皻馊站们址附?jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不利，營衛(wèi)不和，經(jīng)絡(luò)不通故疼痛，經(jīng)絡(luò)不同，氣血不能濡養(yǎng)皮膚、筋脈、肌肉，導(dǎo)致四肢麻木。明代汪機(jī)《醫(yī)學(xué)原理》云“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)澀而作麻木者”認(rèn)為各種原因?qū)е碌乃闹槟静C(jī)都為經(jīng)絡(luò)不通，因此奧沙利鉑導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性總病機(jī)為經(jīng)絡(luò)不通，氣血陰陽不行，因此治療應(yīng)采取益氣通陽，祛麻通絡(luò)為治法。通麻湯為李仁廷教授治療外周神經(jīng)毒性30余年的經(jīng)驗(yàn)方，主要由黃芪、桂枝、白芍、細(xì)辛、通草、羌活、獨(dú)活、艾葉8味藥組成，其中大劑量艾葉溫經(jīng)散寒通絡(luò)止痛為君，黃芪補(bǔ)氣通經(jīng)，桂枝散寒止痛、通陽化氣，細(xì)辛散寒祛風(fēng)止痛為臣，通草通四肢陽氣為佐，羌活、獨(dú)活散寒勝濕除痹止痛為佐，諸藥相合，共奏益氣通陽，祛麻通絡(luò)，散寒止痛的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[8-11]發(fā)現(xiàn)艾葉提取物揮發(fā)油成分具有提高機(jī)體的造血和循環(huán)功能，促進(jìn)機(jī)體血紅蛋白的再生與合成，減少體內(nèi)乳酸堆積，提高痛閾的作用從而具有止痛、增加四肢血量循環(huán)的作用而止痛，降低麻木感，黃芪提取物黃芪皂苷具有興奮腎上腺素β受體作用增加心肌收縮，增加心臟輸出量，刺激血管生成從而加速血液循環(huán)具有活血通絡(luò)的作用，桂枝提取物桂皮醛通過擴(kuò)張四肢末梢周圍血管、促進(jìn)血液循環(huán)從而具有改善末梢血管環(huán)境，改善血流流速的作用從而具有緩解麻木、疼痛的作用，細(xì)辛水煎液通過促進(jìn)小血管收縮，改善心肌供血的作用從而具有增加血液流速作用，改善四肢供養(yǎng)狀態(tài)從而具有止血的作用。穴位注射主要以手三里、足三里為主穴，其中維生素B11具有促進(jìn)紅細(xì)胞發(fā)育和成熟，維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)健康的作用，現(xiàn)代主要用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用等。手三里位于前臂背面橈側(cè)，在陽溪與曲池穴連線上，肘橫紋下2寸處，足三里位于小腿外側(cè)，犢鼻下3寸，犢鼻與解溪連線上，取兩者近治作用通過促進(jìn)局部神經(jīng)生長(zhǎng)達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)及傳導(dǎo)作用從而刺激血流流速，增加循環(huán)而止痛，緩解局部癥狀。中醫(yī)外洗首見于《素問》“內(nèi)病內(nèi)治，外病外治”主要機(jī)理為疾病的發(fā)生癥狀存在于某一部位，根據(jù)部位采用外用的方法直達(dá)病所，達(dá)到治愈的目的，穴位注射與中醫(yī)熏洗的機(jī)理為藥物通過刺激皮膚、肌肉的毛細(xì)血管、淋巴管回流，促進(jìn)血液循環(huán)，使得機(jī)體血液循環(huán)加快，增加局部血液流速，增加熱量從而具有止痛、緩解肢體麻木的作用?，F(xiàn)代中醫(yī)大家郭夢(mèng)圓認(rèn)為奧沙利鉑導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性以氣血虧虛為，經(jīng)絡(luò)不通為主要病機(jī)，采用補(bǔ)氣活血，疏通經(jīng)絡(luò)為主要治法取得良好的療效[12]。李仁廷教授認(rèn)為奧沙利鉑為腸癌常用的治療方法，其通過細(xì)胞毒性損傷機(jī)體正氣，使正氣不足，氣血虧虛，血液無法濡養(yǎng)筋脈、肢體、經(jīng)絡(luò)導(dǎo)致手足麻木，經(jīng)絡(luò)不通，四肢澀痛，因此根據(jù)周圍神經(jīng)毒性的病因病機(jī)采取以通麻湯聯(lián)合穴位注射為主的益氣通陽，祛麻通絡(luò)，散寒止痛的治療大法必將取得良好的療效。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為奧沙利鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性[13-14]主要病理機(jī)制為Na+通道改變機(jī)制、疼痛信號(hào)敏化機(jī)制、細(xì)胞凋亡機(jī)制、NGF機(jī)制、神經(jīng)元病變機(jī)制等，其中目前研究較多的主要為Na+通道改變機(jī)制與NGF機(jī)制，其中Na+通道改變機(jī)制主要為神經(jīng)纖維細(xì)胞膜表面Na+通道特異性改變導(dǎo)致周圍神經(jīng)支配肌肉發(fā)生不自主收縮持續(xù)發(fā)生導(dǎo)致，受寒冷、營養(yǎng)不良可導(dǎo)致加重。NGF機(jī)制主要為奧沙利鉑細(xì)胞毒性導(dǎo)致外周組織神經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌功能減退，神經(jīng)元蛋白合成受阻，周圍神經(jīng)元細(xì)胞體受損，疼痛敏化從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生，而外周組織神經(jīng)生長(zhǎng)因子的提高可明顯減輕周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療主要采用Na+通道阻滯劑與營養(yǎng)神經(jīng)藥物，甲鈷胺為維生素B12衍生物具有改變神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)與核酸代謝與加速周圍神經(jīng)組織修復(fù)的作用，因此將甲鈷胺分散片應(yīng)用于周圍神經(jīng)毒性的治療。NGF的含量具有評(píng)估周圍神經(jīng)毒性療效與預(yù)后的功能，因此通過檢測(cè)血清NGF的含量對(duì)判斷周圍神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度的判斷具有重要意義。

總體來說，根據(jù)治療結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)分析，自擬通麻湯口服、熏洗聯(lián)合穴位注射比單純甲鈷胺片治療奧沙利鉑化療方案相關(guān)外周神經(jīng)毒性具有良好的療效，并且在兩組NCI分級(jí)、療效等級(jí)、中醫(yī)癥候量表評(píng)分、FACE-C生命質(zhì)量、血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平方面優(yōu)于對(duì)照組，可以作為奧沙利鉑化療方案相關(guān)外周神經(jīng)毒性的治療方法，但是其具體機(jī)制尚不清楚，值得基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床學(xué)科進(jìn)一步研究。