王貝貝 栗書元 王曉強

《2012年中國腫瘤登記年報》顯示，結直腸癌發(fā)病率居全國居民惡性腫瘤發(fā)病率第3位，死亡率第5位。是我國消化道腫瘤的常見病、多發(fā)病?；颊呔驮\時往往已是中晚期，失去手術的最佳治療時期。目前，化療已成為中晚期結直腸癌的主要治療手段。而化療所致的消化道反應、骨髓抑制等毒副反應對癌癥患者的生活質量造成嚴重的影響，甚至影響到患者化療完成率和有效性及后續(xù)治療。

中醫(yī)藥是我國腫瘤治療的重要特色，其在腫瘤治療中的作用日益受到國內外專家學者的關注。目前，中醫(yī)藥同手術、化療、放療、生物學治療構建成具有中國特色的腫瘤綜合治療模式，其在腫瘤治療上一直發(fā)揮著獨特的優(yōu)勢。

大量的臨床實踐證明圍化療期適時運用中醫(yī)藥治療可以減輕化療的毒副作用，提高療效，改善患者的生活質量，延長生存期，縮短住院時間。在我國大部分中晚期腫瘤患者均有接受中醫(yī)中藥治療的需求與經(jīng)歷，中醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學的聯(lián)合也是中國特色的腫瘤治療之路。

1 目前中醫(yī)對結直腸癌辨證分型情況研究

現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)結直腸癌的病理機制和臨床表現(xiàn)，并結合自己的臨床經(jīng)驗，對結直腸癌進行了嘗試性的辨證分型。如周岱翰教授[1]將結直腸癌分為濕熱下注、大腸瘀毒、脾腎虧虛3型治療；孫桂芝教授等[2]將結直腸癌辨證分為脾腎兩虛、脾胃不和、心脾兩虛等型；張代釗教授[3]將結直腸癌分為濕熱內蘊、瘀毒內阻、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣血雙虧5型辨證論治；朱旭東等[4]將本病分為脾虛濕滯、氣血兩虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、濕熱瘀毒5個證型。各醫(yī)家采用的辨證標準多為自擬，對結直腸癌病機特點、辨證分型等認識不盡相同，差異較大，臨床難以進一步推廣。屠德敬等[5]對75例結直腸癌化療患者進行臨床調查，發(fā)現(xiàn)化療后疲乏、惡心嘔吐、納呆、腰膝酸軟、咽干以及淡白舌、舌邊有齒痕、苔白膩等癥狀比化療前發(fā)生頻率增加(P<0.05)。通過證候分析，發(fā)現(xiàn)化療后比化療前正虛類證候增多(P<0.05)，邪實類證候減少(P<0.05)，其主要是化療藥物損傷脾腎兩臟，引起正氣虧虛。

但對于圍化療期中醫(yī)證型的變化及相關因素的研究相對較少，從而影響了中醫(yī)藥圍化療期的療效。本課題針對晚期結直腸癌圍化療期的證型變化分布進行前瞻性研究，總結出圍化療前后中醫(yī)證型變化規(guī)律，為圍化療期中醫(yī)中藥的治療提供依據(jù)。

2 項目主要研究內容

2.1 資料與方法

2.1.1 一般資料研究對象均為長治市中醫(yī)院腫瘤科2014年1月1日—2017年12月30日經(jīng)電子結腸鏡檢查和病理活檢及影像學檢查(如 CT、PET/CT 及 B 超等)明確診斷為晚期結直腸癌住院患者，住院期間行FOLFOX方案化療(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)。

2.1.2 納入標準1)符合晚期結直腸癌診斷標準(有明確病理診斷)；2)年齡：20～80歲；3)受試者體力狀況尚好，KPS評分≥60分；4)預計生存期≥3個月；5)血常規(guī)、生化檢查符合化療標準；6)所有入選病例均接受4周期以上的化療，以晚期姑息化療為主；7)受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書，依從性好，能配合隨訪。

2.1.3 排除標準1)既往或同時患有其他惡性腫瘤；2)下消化道出血、腸梗阻患者；3)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移患者；4)具有精神障礙者；5)有嚴重的心血管病變、肝臟及腎臟病變患者；6)合并其他嚴重疾病或狀況患者；7)化療同時服用中藥及中成藥參與治療。

2.1.4 脫落標準1)未能成功完成4周期化療者；2)依從性差，不能如期參加觀察，收集觀察資料者。

2.1.5 診斷標準

2.1.5.1 西醫(yī)診斷標準參照湯釗猷主編的《現(xiàn)代腫瘤學》和《中國結直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》對結直腸癌的診斷標準。

2.1.5.2 TNM分期標準臨床采用2017版NCCN指南 結直腸癌分期。

2.1.5.3 中醫(yī)證候診斷標準依據(jù)《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術語證候部分》GB/T16751.2-1997、《中藥新藥臨床研究指導原則》(鄭筱萸，中國醫(yī)藥科技出版社，2002年)、《中醫(yī)診斷學》(第5～7版)、《結直腸癌中醫(yī)診療方案(試行)》(國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司)，綜合形成6種基本證型：脾虛痰濕證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證、脾腎陽虛證、痰毒瘀結證、濕熱下注證。

2.1.6 研究方法

2.1.6.1 調查表設計根據(jù)需要調查的內容，設計臨床病例調查表，調查內容主要包括患者一般項目(姓名、性別、年齡、臨床診斷、KPS評分)，觀察指標(主要癥狀、舌質、舌苔、脈象、精神狀態(tài)、辨證分型)。見表2。

2.1.6.2 觀察方法分別在每次化療開始的第1天、2周期化療結束后、4周期化療結束后觀察中醫(yī)證候，填寫調查表，確立證型。觀察時于同一間觀察室內，自然光線下，每日同一時間進行觀察。舌象用同一照相機進行拍照，同一入選患者脈象由同一醫(yī)師進行癥候分析記錄。

2.1.6.3 觀察指標主要癥狀、舌質、舌苔、脈象、精神狀態(tài)、辨證分型。化療前后血常規(guī)、肝腎功能檢查：化療前1天、化療結束第2天。

2.1.6.4 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計描述：1)對數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布進行統(tǒng)計檢驗，不符合正態(tài)分布時修改統(tǒng)計方法或進行數(shù)據(jù)轉換。2)有無離群值，進行統(tǒng)計和專業(yè)的分析，決定取舍。3)有無缺失值，當個別受試者某一數(shù)據(jù)未能測到時，從專業(yè)和統(tǒng)計角度決定是列為脫落，還是進行數(shù)據(jù)結轉，對主要指標缺失值的估計用LOCF方法。4)對計量資料進行方差齊性檢驗。計量資料采用均數(shù)、標準差、95%的可信區(qū)間進行統(tǒng)計描述；計數(shù)資料采用頻數(shù)、構成比進行統(tǒng)計描述。多因素的分析分別采用頻數(shù)分析(requencies)、相關分析(correlate)，探索數(shù)據(jù)分布的規(guī)律。

2.2 項目完成情況患者共108例，脫落2例，完成研究106例。

2.3 結果

2.3.1 性別百分比見表1。

表1 結直腸癌組性別百分比 (例，%)

注:結直腸癌患者的性別分布男女比例大致相同，約為2∶1

2.3.2 年齡分布情況見表2。

表2 結直腸癌患者年齡分布

注:結直腸癌患者的年齡分布在57～62歲者居多

2.3.3 化療前后KPS評分情況見表3、表4。

表3 結直腸癌患者化療前KPS評分百分比 (例，%)

注:結直腸癌患者化療前KPS評分以80～90分多見，兩者比例約為2∶3

表4 結直腸癌患者化療后KPS評分百分比 (例，%)

注:結直腸癌患者的化療后KPS評分以60～70分多見，兩者比例接近4∶1

2.3.4 化療前后中醫(yī)證型分布情況見表5。

表5 結直腸癌患者化療前后中醫(yī)證型分布情況 (例，%)

注：化療前與化療 2次后相比，1)P<0.05；與化療 4次后相比，2)P<0.05

2.3.5 化療前后中醫(yī)證型與性別spearman秩相關分析見表6、表7。

表6 結直腸癌化療前中醫(yī)證型與性別spearman秩相關分析

注:化療前男性以痰毒瘀結、濕熱下注、脾虛痰濕證型多見；女性以痰毒瘀結、肝腎陰虛、濕熱下注、脾虛痰濕證型多見；男性實證多見，女性虛證多見

表7 結直腸癌化療后中醫(yī)證型與性別spearman秩相關分析

注:從表中可以看出，化療后男性和女性患者均以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、氣血兩虛次之，化療后虛證多于實證

2.3.6 化療前后中醫(yī)證型與KPS評分spearman秩相關分析見表8、表9。

表8 結直腸癌患者化療前中醫(yī)證型與KPS評分秩相關分析

注:化療前KPS評分60～70分，以脾虛痰濕、濕熱下注、痰毒瘀結多見；肝腎陰虛、氣血兩虛次之；KPS評分80～90分，以濕熱下注、痰毒瘀結證多見，脾虛痰濕次之

表9 結直腸癌化療后中醫(yī)證型與KPS評分秩相關分析

注:從表中可以看出，化療后KPS評分60～70分，以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、氣血兩虛證次之； KPS評分80～90分，以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、脾腎陽虛證次之

2.4 結論

2.4.1 病例完成情況此次臨床觀察結直腸癌圍化療期入組108例，2例患者化療2次后失訪脫落,共完成106例。完成情況比較理想，失訪脫落病例較少。

2.4.2 化療前后一般情況分析結直腸癌患者的性別分布男性略多于女性，約為2∶1。結直腸癌患者的年齡分布在57～62歲，平均年齡為60歲。結直腸癌患者化療前KPS評分以80～90分多見，約占總數(shù)的60%，化療后體力下降，KPS評分降至60～70分多見。說明化療藥物可影響患者體力狀況，導致體力下降。

2.4.3 中醫(yī)證型變化情況分析結直腸癌組化療前以痰瘀毒結、濕熱下注型較多。隨著化療的進行，實證：痰毒瘀結、濕熱下注證型明顯減少；虛證：脾虛痰濕、肝腎陰虛、氣血兩虛、脾腎陽虛證型明顯增多，其中脾虛痰濕證型增加明顯。通過spearman秩相關分析，得出：結直腸癌化療前男性以痰毒瘀結、濕熱下注、脾虛痰濕證型多見；女性以痰毒瘀結、肝腎陰虛、濕熱下注、脾虛痰濕證型多見；男性實證多見，女性虛證多見；化療后男性和女性患者均以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、氣血兩虛次之，化療后虛證多于實證；化療前KPS評分60～70分，以脾虛痰濕、濕熱下注、痰毒瘀結多見，肝腎陰虛、氣血兩虛次之；KPS評分80～90分，以濕熱下注、痰毒瘀結證多見，脾虛痰濕次之?；熀驥PS評分60～70分，以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、氣血兩虛證次之； KPS評分80～90分，以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、脾腎陽虛證次之。

2.4.4 結論結直腸癌化療前以濕熱下注、痰瘀毒結多見。化療過程屬藥毒傷正，逐漸損傷正氣，脾胃失健，可導致脾虛痰濕、氣血虧虛，進一步脾陽虛及腎，腎陽不足，可出現(xiàn)脾腎陽虛。符合化療前后中醫(yī)證型變化的研究，符合疾病演變規(guī)律。

2.5 討論

2.5.1 中醫(yī)對結直腸癌的認識在中醫(yī)古籍文獻中并無“腸癌”病名,結直腸癌屬于“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”“腸風”“下痢”“腸癖”等疾病范疇。《靈樞·水脹》記述:“腸覃何如？岐伯曰:寒氣客于腸外與衛(wèi)氣相搏,氣不得榮,因有所系癖而內著,惡氣乃起,息肉乃生?！闭f明此病與外邪入侵、營衛(wèi)失調有關。結直腸癌的發(fā)生以正氣虛損為內因，飲食邪毒損傷為外因，兩者共同作用導致大腸傳導失司，日久氣滯血瘀，痰毒瘀結，積生于內，發(fā)為癌瘤。本病病位在腸,但與脾、胃、肝、腎的關系尤為密切。其病早期以濕熱、瘀毒邪實為主；晚期則多為正虛邪實，正虛又以脾腎陽虛、氣血兩虛、肝腎陰虛多見。外感濕熱或飲食積滯導致水濕內生，郁久化熱，是發(fā)病的重要原因；而濕熱久羈，留連腸道，阻滯氣機，熱漸成毒，損傷脈絡，致使氣滯、濕熱、毒聚、血瘀,在腸道結積成塊是發(fā)病的主要病機環(huán)節(jié)。

2.5.2 關于結直腸癌化療證候分布的規(guī)律晚期結直腸癌組化療前以痰瘀毒結、濕熱下注證型較多?；熀笥捎诨熕幬锖膫梭w正氣，損傷脾胃功能，引起中焦運化失司，氣血生化乏力，氣滯痰瘀，故此導致化療后脾虛痰濕、肝腎陰虛、氣血兩虛、脾腎陽虛證型均較化療前明顯增加。其中脾虛痰濕證型增加明顯，且與化療前比較差異具有統(tǒng)計學意義?；熀蟛糠只颊咂⑽高\化功能得到糾正，隨著腫瘤的縮小、癥狀的改善，患者的情緒漸趨穩(wěn)定，因此化療后痰毒瘀結、濕熱下注等證型均相應減少。故化療后的證型分布中虛證以脾虛痰濕、肝胃陰虛為主，化療前后脾虛痰濕證均多見，故腫瘤的病機為本虛標實，脾虛貫穿消化道腫瘤患者的始終。

通過觀察化療藥物對晚期結直腸癌患者中醫(yī)證型的變化影響及相關因素分析，得出圍化療期中醫(yī)證型變化規(guī)律，及與相關因素性別、KPS評分的關系，進一步印證“藥毒傷正，脾腎受損”“藥毒致虛致瘀”的理論。指導化療期間根據(jù)不同的證型予以不同的中藥改善癥狀，減輕化療毒副反應，為圍化療期中醫(yī)中藥的治療提供依據(jù)。