王萍萍 孫 揚 雷 娜 于 騰

角層下膿皰病(subcorneal pustular dermatosis SPD)是一種病因不明的慢性復發(fā)性膿皰性皮膚病，臨床少見，且容易誤診，好發(fā)于中年婦女，(男∶女為1∶4)[1]，在兒童中發(fā)病較為罕見[2]。病理表現為角層下膿皰[3],皰內主要是中性粒細胞，偶有嗜酸粒細胞。診斷主要依據典型的臨床表現、病理學、免疫學檢查。目前尚無治療的標準化方案，我們報道米諾環(huán)素治療角層下膿皰病一例，為臨床治療未成年人角層下膿皰病提供新思路，并對相關文獻進行了復習。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女，14歲。因臀部、腹股溝和雙下肢反復出現紅斑、膿皰6年，加重半個月來我院就診?；颊?年前無明顯誘因臀部、腹股溝出現大小不等的紅斑，其上群集性分布針帽至黃豆大的膿皰，逐漸擴展至雙下肢屈側，偶有輕度瘙癢。曾在外院診斷為“濕疹”，給予地奈德乳膏外用，左西替利嗪片口服，治療2個月后皮損逐漸消退，但病程反復，不斷有新皮損出現，半個月前皮損加重，來我院就診。既往史：無其他系統(tǒng)疾病，家族中無類似疾病患者，否認有銀屑病病史，否認藥物過敏史。體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：臀部、腹股溝、雙下肢屈側散在分布大小不等紅斑，其上可見群集性針帽至黃豆大的膿皰，皰壁松弛，部分皮損糜爛、結痂，部分區(qū)域可見褐色色素沉著(圖1)。實驗室檢查：血常規(guī)，尿便常規(guī)，肝腎功能，凝血四項無異常。皮膚組織病理示：多處區(qū)域角層下及表皮淺層可見膿皰，內有較多中性粒細胞浸潤，膿皰下方的棘細胞層散在少許中性細胞浸潤，真皮淺層血管周圍輕度淋巴細胞及中性粒細胞浸潤(圖3，圖4)。直接免疫熒光：表皮細胞間及基底膜IgG、IgA、IgM、C3陰性。診斷：角層下膿皰病。

1.2 治療 給予米諾環(huán)素50 mg口服每日兩次，地奈德乳膏外用每日兩次，每2周復查血尿常規(guī)、肝功、腎功。治療1個月后，皮損好轉(圖2)。皮損好轉后調整米諾環(huán)素50 mg，隔日一次口服，維持治療，隨訪半年未再復發(fā)。

圖1臀部、腹股溝、雙下肢屈側散在分布大小不等紅斑，其上可見群集性針帽至黃豆大膿皰，皰壁松弛，部分皮損糜爛、結痂，部分區(qū)域可見褐色色素沉著

圖2 治療1個月后，臀部、腹股溝、雙下肢屈側紅斑、膿皰基本消退，遺留色素沉著

圖3多處區(qū)域角層下及表皮淺層膿皰，真皮淺層血管周圍輕度淋巴細胞及中性細胞浸潤(HE，×100)圖4角層下膿皰，皰內見大量中性粒細胞，膿皰下方的棘細胞層散在少許中性粒細胞(HE,×400)

2 討論

角層下膿皰病(Subcorneal Pustular Dermatitis，SPD)是一種少見的慢性復發(fā)性膿皰型皮膚病，以無菌膿皰為特征，最早于1956年由Sneddon和Wilkinson首次描述，因此本病又被稱為Sneddon Wilkinson綜合征[4]。本病好發(fā)于中年婦女，主要侵犯身體間擦部位，如腋窩、腹股溝、乳房下、軀干及四肢近端屈側[5]，很少累及掌跖部位，幾乎不侵犯面部和口腔黏膜[6]。臨床表現為紅斑基礎上出現群集或類環(huán)形分布的針帽至黃豆大膿皰，尼氏征陰性，膿皰破潰后留有薄痂，不發(fā)生萎縮，常伴有色素沉著。病理表現為角層下膿皰，皰內主要為中性粒細胞浸潤[3]，真皮淺層血管周圍輕度炎細胞浸潤，主要是中性粒細胞和少量嗜酸粒細胞。直接免疫熒光檢查陰性。本病需要與急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病[7]、膿皰型銀屑病、皰疹樣皮炎、IgA天皰瘡相鑒別。

SPD病因不明，有學者認為與感染、精神創(chuàng)傷、新陳代謝或內分泌功能異常有關[8],有報道稱SPD與炎癥性腸病、類風濕關節(jié)炎、壞疽性膿皮病(PG)、膿皰性銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤，IgA單克隆丙球蛋白血癥相伴發(fā)，強調與免疫性疾病相關[9]。本病發(fā)病機制不清，國外有學者認為角層下膿皰病在組織病理上有中性粒細胞浸潤，屬于嗜中性皮病[10]，且有報道膿皰內存在中性粒細胞趨化因子[11，12]，包括腫瘤壞死因子TNF-α[13],白細胞介素-8(IL-8)[12]，補體活化產物C5a[14]。推測SPD的發(fā)病機制是中性粒細胞趨化因子異常增加，引起中性粒細胞向表皮遷移，形成無菌膿皰。

SPD目前尚無治療的標準方法，查閱近5年文獻發(fā)現SPD以個案報道為主，共18例，國內8例[2，5，16，20-24]，國外10例[15，16-19，25-29]，其中女10例，男8例，發(fā)病年齡最小5歲，最大82歲。現將文獻提到的治療藥物總結如下：氨苯砜(6例)，阿維A(3例)，糖皮質激素(3例)，煙酰胺(2例)，甲砜霉素(1例)，注射免疫球蛋白(IVIG)1例，英夫利昔單抗1例，外用馬沙骨化醇軟膏1例。具體如下：在應用氨苯砜治療的患者中，成功治療1例[15]，出現皮損加重，伴高熱、皮膚黃染、肝酶及膽紅素異常1例[16]，溶血性貧血2例[16，17]，過敏反應1例[18]，停藥后復發(fā)1例[19]。阿維A(3例)，治療成功2例[20，21]，停藥復發(fā)1例[22]，加用阿維A后好轉。糖皮質激素(3例)，常與其他藥物聯合治療，如潑尼松+柳氮磺嘧啶[5]、潑尼松+環(huán)孢素+氨苯砜[2]、甲潑尼龍+米諾環(huán)素+氨苯砜+環(huán)孢素[2]，治療復發(fā)的SPD有效，單純潑尼松治療SPD有效1例[23]。煙酰胺(2例)，據報道煙酰胺聯合四環(huán)素成功治療1例[24]，單純給予煙酰胺成功治療1例[25]。甲砜霉素(1例)，成功治療1例[23]。合并肺炎支原體感染的SPD，抗感染治療，外用糖皮質激素軟膏，皮損消退[26]。合并免疫缺陷病的SPD，靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)1周后皮損消退[27]。TNF-α抑制劑英夫利昔單抗成功治療SPD 1例[28]，外用馬沙骨化醇軟膏也有成功治療SPD的報道[29]。由于本病尚無治療的標準方案，而氨苯砜等藥物治療容易引起嚴重的藥物副作用，尚需積極探索安全、有效的治療方法。本例患者給予米諾環(huán)素50 mg，每日兩次，地奈德乳膏外用，1個月后皮損基本消退，后單純給予米諾環(huán)素50 mg隔日1次，維持治療2個月，隨訪半年未復發(fā)。

結合文獻研究和病理特點，推測米諾環(huán)素可能通過以下機制發(fā)揮治療作用：①抑制TNF-α、IL-8的生成。米諾環(huán)素能夠減少炎癥反應過程中TNF-α的生成[30]，抑制單核細胞或巨噬細胞分泌IL-8，抑制中性粒細胞向表皮趨化；②在補體旁路被激活時，抑制補體C3轉化成活性物[31]。感染是SPD發(fā)病的常見誘因，感染激活補體系統(tǒng)，釋放促炎癥細胞因子IL-8和補體活化產物C5a。C5a是有效的過敏毒素，它能結合中性粒細胞表面的相應受體C5aR，激發(fā)急性炎癥反應，推動炎癥介質釋放。米諾環(huán)素通過抑制補體C3轉化成活性物，抑制C5a的生成[32]；③抗菌作用。角層下膿皰病常伴有病原體的感染，而米諾環(huán)素對多種病原體有較好的抗菌作用。米諾環(huán)素具有高度的親脂性和較強的組織滲透力，臨床效果顯著。因四環(huán)素類藥物具有潛在的肝毒性，患者需定期復查肝功?；颊呙?周復查肝功、腎功、血常規(guī)，未見明顯異常。

綜上所述，米諾環(huán)素治療角層下膿皰病，具有良好效果，隨訪至今未再復發(fā)，為臨床醫(yī)生治療角層下膿皰病提供新思路。