靳玉瑤 李安平

摘要 目的：通過歐盟藥品注冊法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的研究，建立復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊評價指標(biāo)體系及模糊綜合評價模型，以期為復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊品種選擇提供參考。方法：運用Delphi專家咨詢法構(gòu)建復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊評價指標(biāo)體系，運用模糊綜合評價法構(gòu)建了模糊綜合評價模型。結(jié)果：得到2個一級指標(biāo)、3個二級指標(biāo)、18個三級指標(biāo)以及各指標(biāo)權(quán)重，構(gòu)建了模糊綜合評價模型。對A企業(yè)113個復(fù)方中成藥品種評價后，有61個品種不適宜進行歐盟簡化注冊。結(jié)論：運用模糊綜合評價法構(gòu)建的評價指標(biāo)體系及綜合評價模型，能夠有效的運用于對注冊品種的評價，對復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊具有參考意義。

關(guān)鍵詞 復(fù)方中成藥;歐盟;簡化注冊;模糊綜合評價;Delphi專家咨詢法

Abstract Objective：Based on the study of EU drug registration regulations and standards，to establish the evaluation index system of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine and the fuzzy comprehensive evaluation model，aiming to provide references for the variety choice of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine.Methods：Delphi expert consultation method was applied to establish the evaluation index system of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine，and the fuzzy comprehensive evaluation method was used to establish the fuzzy comprehensive evaluation model.Results：A total of 2 first grade indexes，3 second grade indexes，18 third grade indexes and their weights were obtained.After evaluating 113 varieties of the compound Chinese patent medicine in enterprise A，61 varieties are not suitable for the EU simplified registration.Conclusion：The evaluation index system and the fuzzy comprehensive evaluation model established by the fuzzy comprehensive evaluation method can be effectively used in the evaluation of registered varieties，and have reference significance in the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine.

Key Words Compound Chinese patent medicine; EU; simplified registration; Fuzzy comprehensive evaluation; Delphi expert consultation method

中圖分類號：R28文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.058

中藥傳到歐洲已有700多年的歷史，歐盟目前有27個成員國，是世界上最大的草藥市場，共有1 000余種草藥品種在市場流通，超過60%的歐盟民眾使用過草藥藥品，年銷售額巨大，占世界草藥市場份額的45%[1]。迄今為止，我國通過歐盟注冊的3種中藥品種均為單味中成藥[2-4]，復(fù)方中成藥仍沒有注冊成功案例。而復(fù)方中成藥是我國中醫(yī)藥使用做廣泛的藥品形式之一，是我國藥品進行歐盟注冊，走向歐洲市場的重大突破點。本研究構(gòu)建了評價指標(biāo)體系及模型，為復(fù)方中成藥的歐盟簡化注冊提供參考。

1 模糊綜合評價模型評價指標(biāo)體系構(gòu)建

本研究采用Delphi專家咨詢法進行評價指標(biāo)體系的構(gòu)建。首先，通過大量期刊文獻以及中歐藥品注冊法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)及政策性文件的研究，分析影響復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊的因素，通過課題組討論，初步篩選出評價指標(biāo)體系，包括2個一級指標(biāo)，分別為藥品質(zhì)量合格和藥品安全性、有效性合格，還有各項下的共5個二級指標(biāo)和17個三級指標(biāo)[5-8]。然后，采用專家咨詢法進行兩輪問卷咨詢，參加兩輪問卷咨詢的共有16名專家，涉及藥品注冊5人、藥品檢驗3人、藥品研發(fā)4人、質(zhì)量管理2人和臨床研究2人，領(lǐng)域廣泛，專家整體學(xué)歷、職稱較高，工作經(jīng)驗豐富，代表性較強，權(quán)威性較高。最后，根據(jù)專家建議及評分得到評價指標(biāo)體系，包括2個一級指標(biāo)，分別為藥品質(zhì)量合格和藥品安全性、有效性合格;3個二級指標(biāo)，分別為原輔料質(zhì)量合格、終產(chǎn)品質(zhì)量合格和屬于傳統(tǒng)草藥藥品;18個三級指標(biāo)。見表1。

2 模糊綜合評價模型指標(biāo)權(quán)重確定

本研究采用加權(quán)平均數(shù)法計算指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)，使用Excel軟件進行計算，首先根據(jù)專家的權(quán)威程度（Ca）對指標(biāo)評分進行加權(quán)，計算加權(quán)平均數(shù)（χj），其次計算各指標(biāo)權(quán)重及組合權(quán)重（W）。

2個一級指標(biāo)加權(quán)平均數(shù)分別為4.204 7和4.200 0，組合權(quán)重分別為0.500 3和0.499 7。由此可以得出，在復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊中，藥品安全性、有效性合格較藥品質(zhì)量合格重要一些。見表2。

3 模糊綜合評價模型構(gòu)建

首先在Delphi專家咨詢法的基礎(chǔ)上，確定復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊的評價指標(biāo)體系以及各個指標(biāo)的權(quán)重，運用模糊綜合評價法建立模糊關(guān)系矩陣，合成模糊綜合評價結(jié)果矢量，構(gòu)建復(fù)方中成藥歐盟注冊評估綜合評價模型，并對模糊綜合評價結(jié)果進行分析，把定性評價轉(zhuǎn)化為定量評價。此方法具有結(jié)果清晰，系統(tǒng)性強的特點，能較好地解決模糊的、難以量化的問題，對復(fù)方中成藥的歐盟注冊提供指導(dǎo)作用。

3.1 因素集建立

影響復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊的各種因素組成的集合為因素集U。本研究根據(jù)文獻資料研究與Delphi專家咨詢，整理出復(fù)方中成藥歐盟簡化注冊的評價指標(biāo)，包括2個一級指標(biāo)，3個二級指標(biāo)和18個三級指標(biāo)，按照各個指標(biāo)的分級情況，逐級建立因素集。

3.2 權(quán)重集建立

每個因素U對應(yīng)的權(quán)重構(gòu)成的集合為權(quán)重集A。本研究以Delphi專家咨詢法問卷統(tǒng)計結(jié)果得到指標(biāo)權(quán)重為基礎(chǔ)，建立權(quán)重集，分級建立方法因素集建立。

3.3 評價集建立

評價者對評價對象做出的評價結(jié)果構(gòu)成的集合為評價集V。本研究以課題組成員對A企業(yè)已獲批在國內(nèi)上市的113個復(fù)方中成藥品種的評價結(jié)果構(gòu)成評價集V，評價結(jié)果分優(yōu)秀、良好、合格與不合格4個等級，分別賦值3、2、1、0。

3.4 單因素模糊評價模型

單因素模糊評價為單獨對一個因素進行評價，即評價對象對評價集V的隸屬程度。以同等級因素集為基礎(chǔ)，對逐個評價對象從每個因素進行量化，對第n個評價對象的第i個因素的評分用γin表示，第i個因素的模糊集合用Ri表示：

3.5 多因素模糊評價模型 多因素模糊評價為單因素模糊評價矩陣與權(quán)重模糊變換，計算方法為：

4 結(jié)果

4.1 A企業(yè)復(fù)方中成藥品種分析結(jié)果

藥品質(zhì)量方面，113種復(fù)方中成藥均通過了我國藥審中心的評估，獲批國內(nèi)上市，所有原輔料質(zhì)量合格，生產(chǎn)車間均通過了GMP認證，在我國法律基礎(chǔ)上，所有藥品質(zhì)量符合要求。A企業(yè)有數(shù)十個大型GAP種植基地，均選擇中藥材道地產(chǎn)區(qū)為種植基地，遍布全國的10個省份，種植面積100余萬畝，含大宗中藥材品種30多種，藥材的種植、采集、儲存均有較高的保障。除種植品種外，其余用量較少的中藥材采購于其他中藥材種植基地。藥品安全性、有效性方面，113種復(fù)方中成藥都符合我國安全性、有效性的要求，但是其中有一些品種不符合傳統(tǒng)草藥藥品的條件，暫時不能通過簡化注冊的方式申請。

4.2 模糊綜合評價結(jié)果

逐個對113個復(fù)方中成藥品種根據(jù)指標(biāo)體系進行評分，將評分結(jié)果輸入Excel軟件中進行計算統(tǒng)計，建立單因素模糊綜合評價矩陣，計算得出結(jié)果后建立多因素模糊綜合評價矩陣，最終得到評價結(jié)果。根據(jù)結(jié)果分析，有61個復(fù)方中成藥品種不適宜歐盟簡化注冊，符合條件的品種中，評分越高的品種越適宜進行歐盟簡化注冊。

評價結(jié)果顯示，不適宜進行歐盟簡化注冊的原因主要集中在不符合傳統(tǒng)草藥藥品條件。61個不適宜品種中，48個品種因含有動物藥和礦物藥，占總數(shù)的78.69%;30個品種是處方藥，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，占總數(shù)的49.18%;3個品種不是口服、吸入或外用制劑且不能將劑型改變?yōu)檫@3種劑型，占總數(shù)的4.92%。其次，阻礙復(fù)方中成藥進行歐盟注冊的因素還包括30年臨床使用歷史和15年在歐使用歷史，很多藥品無法找到在歐盟15年的使用證明，也有一些藥品沒有在歐盟境內(nèi)使用過。所以在選擇歐盟注冊復(fù)方中成藥時，應(yīng)避免選擇這些品種。

5 討論

模糊綜合評價法具有結(jié)果清晰，系統(tǒng)性強的特點，能較好地解決模糊的、難以量化的問題。確定指標(biāo)及權(quán)重采用的Delphi專家咨詢法具有匿名性、反饋性和統(tǒng)計性的優(yōu)點，可以將一般定性問題用定量化方法處理，并以定量結(jié)果表述。兩者的聯(lián)合應(yīng)用，為復(fù)方中成藥的歐盟簡化注冊的選方提供了指導(dǎo)，對復(fù)方中成藥走向歐盟市場有重大的影響與意義。

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（2019-01-21收稿 責(zé)任編輯：徐穎）