鐘瑾 蔣立文 覃思 高文麗 鄭志兵

摘 要：簡述了酒精、藥物及其他化學物質誘導的化學性肝損傷的發(fā)病機制，綜述了槲皮素對不同肝損傷模型的保護機理及效果，并分析了槲皮素的應用前景，為護肝保健食品及藥品的開發(fā)提供科學依據。

關鍵詞：化學性肝損傷;槲皮素;保健食品;作用機制

肝臟在物質代謝過程中極易受到化學毒害物質的侵害[1]，比如大量酒精的攝入會對人體的肝臟帶來極大的負擔[2]，此外，一些藥物的濫用以及化學有毒物質的侵入都會誘發(fā)肝臟的病變[3-4]。目前，針對肝損傷尚無特殊療法，關鍵是找出誘導肝損傷的因素并且及時減少酒精、藥物及其他有害物質的攝入，防止有害物質誘導肝損傷[5-6]，同時，攝入一些天然植物藥物成分也能夠有效預防和緩解肝損傷，比如黃酮類、生物堿類、核苷類、硒元素等物質對肝臟均具有一定保護作用[7]。

作為食源性黃酮類化合物的一種，槲皮素廣泛存在于人類各種食物中，如紅洋蔥、葡萄、蘋果、櫻桃、柑橘、西蘭花等[8]。由于槲皮素含大量酚羥基，所以它有較強的清除活性氧和自由基的能力，具備抗氧化、抗炎、抗病毒、抗血栓等生物活性[9-10]。研究表明，槲皮素在化學毒害物質直接或間接誘導肝損傷的各個反應環(huán)節(jié)中可以有效防治肝損傷，主要體現在抗氧化應激、抑制炎性因子釋放、促進抗氧化酶合成等方面[11-13]。本文綜述不同因素誘導化學性肝損傷的發(fā)病機制以及槲皮素對化學性肝損傷的保護機理和效果，為槲皮素在肝保健食品及藥品領域的研究與開發(fā)提供科學依據。

1 不同模型下化學性肝損傷的機理及槲皮素對其的保護研究

1.1 酒精誘導的肝損傷

酒精代謝過程中NADH/NAD+的比值顯著增加[14]，導致了細胞內氧化還原失衡，誘導還原型谷胱甘肽（GSH）耗竭，引起機體細胞的氧化應激，最終導致活性氧（ROS）含量上升，ROS可與大多數細胞內的大分子物質反應使酶滅活或使蛋白質變性，引起DNA損傷[15]。此外，氧化應激還會激活NF-κB、TNF-α、IL-1等導致炎癥的介質物質，這些物質與酒精的復雜反應可誘導肝細胞核轉錄因子的激活和肝內基因表達的改變，導致酒精性肝損傷早期的脂肪變性和炎癥的發(fā)展[16]。大量研究證明，槲皮素對酒精性肝損傷具有良好的防治作用[17-19]，主要體現在以下幾個方面。

1.1.1 槲皮素誘導Ⅰ型血紅素氧合酶生成 Ⅰ型血紅素氧合酶（Heme Oxygenase-1，HO-1）對機體內ROS生成、促炎細胞因子產生具有抑制作用，這與其代謝產物膽紅素的抗氧化應激作用密切相關[20-21]。Jie等[22]研究表明，槲皮素能夠減緩小鼠原代肝細胞中酒精誘導的還原型GSH耗竭和超氧化物歧化酶（SOD）的失活，抑制過量丙二醛（MDA）和ROS生成，并使膽紅素水平趨于正常，而在反應體系中添加HO-1抑制劑ZnPP-IX時，槲皮素對酒精誘導的肝細胞損傷保護作用大大降低甚至消失，表明槲皮素可以通過誘導HO-1生成，促進膽紅素分泌從而抑制乙醇誘導的肝細胞氧化。Lee等[23]發(fā)現，槲皮素及其代謝產物3'-O-甲基槲皮素、槲皮素-3-O-葡糖苷酸對酒精處理過的人HepG2肝腫瘤細胞有改善作用，能夠促進HO-1產生，有效抑制ROS形成。Liu等[24]通過酶聯免疫吸附實驗（ELISA）對25名酒精性肝炎患者體內血清中的HO-1水平進行檢測，發(fā)現他們體內的HO-1濃度（157.3±5.63ng/L）均低于健康人水平（195.2±4.02 ng/L），同時在小鼠酒精灌胃實驗中發(fā)現槲皮素能夠有效提高HO-1水平，減輕體內氧化應激帶來的傷害。因此，槲皮素具有上調HO-1水平從而抑制肝細胞氧化應激的作用。

1.1.2 槲皮素抑制炎癥介質產生 酒精暴露會刺激腸道內的內毒素（化學本質是脂多糖）進入血液而誘導肝竇內表面的枯否細胞分泌腫瘤壞死因子TNF-α和白介素-8（IL-8）等炎性細胞因子，誘導炎癥產生，加重酒精性肝損傷的發(fā)展[25]。Chen等[26]探究了槲皮素對酒精誘導的各種炎性因子水平變化的影響，其中白介素IL-1β、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α炎性因子含量與對照組相比明顯降低，而IL-10抗炎因子水平出現了上調現象，同時，診斷肝炎等疾病的重要指標谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、γ-谷氨酰基轉移酶（γ-GT）水平均出現了不同程度的下降。Kahraman等[27]用槲皮素（100 mg/kg·BW）處理酒精灌胃的大鼠3d，與對照組相比，槲皮素能夠顯著降低血漿中TNF-α、干擾素INF-γ的水平，提高GSH水平。劉姝等[28]研究發(fā)現，槲皮素能有效抑制急性酒精性肝損傷的大鼠體內NLRP3炎癥體的活化，使其mRNA表達水平相比酒精模型組降低近一半。因此，槲皮素能夠有效阻斷炎性細胞因子的表達與釋放，起到防治肝炎的作用。

1.2 藥物誘導的肝損傷

長期或過量服用藥物后經CYP代謝會導致親電子基、自由基等活性代謝產物的積累，導致肝細胞壞死[29]，同時，藥物代謝會干擾蛋白質的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或膽汁淤積[30]。最常見的誘導DILI的藥物有撲熱息痛（Acetaminophen，APAP）[31]。槲皮素對藥物性肝損傷的防治作用機理及效果如下。

1.2.1 槲皮素影響抗氧化酶及其他酶的含量與活性非處方鎮(zhèn)痛藥APAP作為致肝損傷的常見藥物，其親電子代謝產物N-乙?；?p-苯醌亞胺（NAPQI）的過量積累會抑制其自身與GSH的偶聯，導致抗氧化酶的活性下降甚至丟失，引起氧化應激，并使ALT、AST水平上升。并且當NAPQI與其他大分子物質結合后，即可誘導肝細胞壞死[32]。Olaleye等[33]研究了槲皮素（20 mg/kg·BW）對經APAP處理的小鼠體內SOD、谷胱甘肽巰基轉移酶（GST）、過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px的活性影響，發(fā)現槲皮素有效維持了這些酶在APAP代謝過程中的活力，使GSH保持在正常水平。魏彩冰等[34]給予小鼠灌胃雷公藤甲素（500μg/kg）并建立免疫性肝損傷模型，發(fā)現槲皮素高劑量組可以明顯降低小鼠血清ALT、AST水平，提高SOD含量。Barros等[35]發(fā)現，槲皮素能明顯降低服用APAP藥物的Wistar大鼠體內血清中ALT、AST含量。此外，Mostafa等[36]研究發(fā)現，槲皮素（15 mg/kg）能通過降低谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）水平改善APAP（3 g/kg）誘導的肝損傷。因此，槲皮素能夠增強抗氧化酶的活性，并且抑制肝損傷導致的ALT、AST等酶含量的上升。

1.2.2 槲皮素促進Nrf-2信號通路激活 Nrf-2在調節(jié)一系列細胞保護基因的過程中起著至關重要的作用，這些基因與生物體內解毒、抗氧化和藥物代謝過程息息相關[37]。Xue等[38]研究了槲皮素的微生物源代謝物3，4-二羥基苯乙酸（DOPAC）在APAP（300 mg/kg）藥物代謝過程中對肝損傷的影響，發(fā)現DOPAC能夠增加核因子Nrf-2向細胞核的遷移，增強II相反應酶（葡萄糖醛酸轉移酶UDPG-T和谷胱甘肽-S-轉移酶GSH-S-T）以及抗氧化酶的表達，從而降低APAP帶來的肝毒性，增強抗氧化能力。Truong等[39]發(fā)現，當槲皮苷濃度不少于25 μg/mL時，Nrf-2在 HepG2細胞內的表達水平有明顯的上升，當預處理濃度為50 μg/mL時，24h后Nrf-2的水平是對照組的1.6倍，是只添加APAP未加槲皮苷組的2.0倍。因此，槲皮素可以通過促進Nrf-2信號通路的激活實現肝組織細胞的抗氧化應激。

此外，槲皮素對于其他藥物誘導肝損傷的改善機制及效果與APAP類似，比如，Taslidere等[40]發(fā)現，槲皮素能夠上調環(huán)丙沙星處理的雌性Wistar白化大鼠血清中GSH、GSH-Px水平，而下調MDA水平。Waseem等[41]將Wistar大鼠肝細胞線粒體與100 μg/mL順鉑和50 μmol/L槲皮素溶液混合，發(fā)現槲皮素可以減輕膜脂質過氧化水平，降低蛋白羰基含量。

1.3 其他化學物質誘導的肝損傷

目前，引起化學性肝損傷的最常見的化學物質是CCl[42]4。CCl4在細胞色素P450 2E1（CYP2E1）的催化下轉化成·CCl3，經O2氧化成更具有脂質過氧化反應活性的·OOCCl3。此外，·CCl3可與大分子脂類、蛋白質、核酸反應，經炎性介質TNF-α、IL-1、NF-κB等誘導作用，導致肝細胞膜通透性改變，Ca2+穩(wěn)態(tài)喪失，蛋白質合成減少，最終導致肝損傷[43-44]。楊曉敏等[45]比較了槲皮素（5個羥基）、蘆?。?個羥基）、葛根素（2個羥基）及大豆素（2個羥基）對CCl4誘導小鼠急性肝損傷保護作用，發(fā)現槲皮素的抗氧化活性最強，可能與它的羥基數目最多有關。Cheng等[46]從五味子中提取了槲皮素，發(fā)現其提高了SOD、GSH-Px活性，抑制了CCl4誘導的急性肝損傷引起的血清中ALT、AST水平升高和MDA的形成。Zhang等[47]給ICR小鼠注射pH為9.0的CCl4溶液（15 mL/kg）以及20或80 mg/kg的槲皮素溶液，利用PCR技術檢測了Prx1-6、Nrf-2和HO-1等抗氧化蛋白mRNA的表達水平，發(fā)現槲皮素能夠增加抗氧化酶活性，調節(jié)GSH水平以維持細胞氧化還原的穩(wěn)態(tài)。Ma等[48]研究發(fā)現，槲皮素能抑制細胞色素P450 2E1 （CYP2E1）的表達以及降低炎性標記物IL-1β、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、誘生型一氧化氮合成酶（iNOS）、一氧化氮（NO）水平。槲皮素對CCl4引起的肝損傷保護作用與上述所言的槲皮素對酒精性肝損傷和藥物性肝損傷的抗氧化、抗炎機理相重疊，說明槲皮素能夠針對多種化學模型引起的肝損傷發(fā)揮其生物活性。

1.3.1 槲皮素阻止正常肝細胞凋亡 肝損傷的實質是肝細胞的壞死與凋亡[49]。化學物質硫代乙酰胺（TAA）同樣具有致肝損傷性，它在體內的代謝產物硫乙酰胺- s -氧化物能夠改變Ca2+穩(wěn)態(tài)，抑制線粒體活性，使Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白比例失衡，導致正常肝細胞凋亡[50]。David等[51]利用注射2次（間隔8h）硫乙酰胺（TAA，350 mg/kg）的大鼠，服用槲皮素（50 mg/Kg）連續(xù)4d，與對照組比較，發(fā)現槲皮素能夠調節(jié)Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白的水平，抑制磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶p-ERK1/2活化，從而有效抑制TAA誘導的肝細胞凋亡。Sobeh等[52]從毗黎勒樹和絲瓜葉片的甲醇提取物中分離出槲皮素，發(fā)現提取物能夠促進Bcl-2家族中抗凋亡蛋白和Bim促凋亡蛋白相互作用，從而干擾凋亡通路的產生。因此，槲皮素能夠阻止正常肝細胞凋亡，是一種潛在有效的肝毒性治療藥物。

1.3.2 其他保護作用 脂多糖LPS也被認為是直接導致肝損傷的一類重要物質，它能激活肝臟的巨噬細胞枯否細胞，釋放大量炎性因子，引起肝損傷[53]。馮莉芳等[54]考察了槲皮素對脂多糖所導致的人正常肝細胞L02的炎性損傷的改善作用，發(fā)現槲皮素能降低硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）介導的NLRP3炎癥體通路的活性，且在50～200 μmol/L濃度范圍內，槲皮素劑量越高，抑制炎性反應作用越強。甲苯也是引起肝損傷的一種化學有害物質，Kanter[55]利用免疫組織化學技術檢測了甲苯氣流處理的Wistar大鼠，發(fā)現甲苯會刺激大鼠糖皮質激素的產生，激活轉化生長因子TGFb1信號通路和瘦素受體介導的信號通路，引起肝纖維化，用槲皮素（15 mg/kg）處理吸入甲苯（3×10-3 mg/kg，8 h/d，6 d /wk，共12wk）的大鼠后，可減輕肝臟組織學的改變。

2 槲皮素的應用前景

盡管槲皮素在肝損傷的防治方面具有諸多優(yōu)點，但它仍存在生物利用度低、水溶性差、代謝迅速及不穩(wěn)定等缺陷，使其作為臨床藥物受到了限制[56-57]。近年來，國內外大量研究者對槲皮素進行改性或修飾以最大程度利用其功能活性，比如合成槲皮素酯類、醚類、金屬配合物等[58]，徐浩等[59]在槲皮素5'端引入磺酸基團合成了槲皮素衍生物，其在雙蒸水中的溶解度為槲皮素的4 621倍，并且槲皮素磺酸化衍生物在體外對腫瘤細胞的抑制作用與槲皮素相同，并且體內抑瘤活性顯著提高。王繼群等[60]利用槲皮素和新戊酸銅合成一種新型配合物（槲皮素∶銅=1∶1），并探究了其在體外對肝癌細胞Hep3B的毒性抑制作用，IC50值為78.08 μg/mL。

另外，尋找一些藥物載體，如納米顆粒、納米膠囊等也能提高槲皮素利用度[61]。邸靜等[62]制備了粒徑小至173.21±0.90nm、載藥量高達80.40%±1.44%的槲皮素納米混懸劑，比槲皮素在溶液中的溶解性高290倍，而且在體外能夠緩釋36h。Ren等[63]用納米金和槲皮素制備了槲皮素納米顆粒，發(fā)現其能夠有效降低人常見的幾種肝癌細胞MHCC97H、Hep3B、HCCLM3和Bel7402的毒性，并促進它們的凋亡，他們還研究了槲皮素納米顆粒對NF-κB/COX-2、AP-2β/hTERT和Akt/ERK1/2等信號通路的調節(jié)作用，證明了槲皮素納米顆粒在體外對肝癌細胞增殖的抑制作用。Rahimi等[64]將槲皮素負載在殼聚糖-喹啉納米粒上，其載藥量和包封率分別為4.8%～9.6%和65.8%～77%，并且在體外試驗中發(fā)現槲皮素納米粒有良好的緩釋現象。通過對槲皮素的修飾改性或者尋找合適的藥物載體都能夠大大提高槲皮素在醫(yī)藥應用中的利用度，但真正將槲皮素投入人活體試驗的研究還有待進一步研究。

3 結論和展望

大量研究表明，槲皮素對化學性肝損傷發(fā)揮出了良好的抗氧化和抗炎活性，主要體現在維持氧化還原穩(wěn)態(tài)、調節(jié)細胞信號通路、抑制炎癥因子釋放、控制相關酶的合成與釋放等方面[65]。然而，槲皮素的溶解性差、不穩(wěn)定等因素限制了它的應用，近年來大量研究者致力于槲皮素的改性與修飾，最大程度保留和提高其功能活性。另外，槲皮素的研究多集中于腫瘤細胞體外試驗和小鼠體內試驗，而缺乏臨床試驗，所以對于槲皮素是否真正能夠投入臨床醫(yī)藥仍需要更加深入的研究。

參考文獻

[1]秦瑞東.一種對化學性肝損傷有輔助保護作用的保健食品研發(fā)[D].西安：第四軍醫(yī)大學預防醫(yī)學院，2015.

[2]Lewis-Laietmark C，Wettlaufer A，Shield K D，et al.The effects of alcohol-related harms to others on self-perceived mental well-being in a Canadian sample[J].International Journal of Public Health，2016，62（6）：1-10.

[3]耿文靜，等.藥物性肝損傷的潛在機制、病理特點及生物標志物[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（4）：925-929.

[4]Esrefoglu M，et al.Therapeutic effects of melatonin and quercetin in improvement of hepatic steatosis in rats through supression of oxidative damage[J].Bratislava Medical Journal-bratislavske Lekarske Listy，2017，118（6）：347-354.

[5]談啟軍，等.中醫(yī)藥防治酒精性肝病的實驗研究進展[J].湖南中醫(yī)雜志，2019，35（3）：151-154.

[6]瞿紹明.幾種植物提取物對酒精性肝損傷的保護作用研究[D].長沙：湖南農業(yè)大學，2013.

[7]王娟弟，李平，李玉民.肝損傷治療藥物的研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2013，33（18）：7-10.

[8]Nabavi S F，Russo G L，Daglia M，et al.Role of quercetin as an alternative for obesity treatment：You are what you eat！[J].Food Chemistry，2015（179）：305-310.

[9]Bischoff S C.Quercetin：potentials in the prevention and therapy of disease[J].Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care，2008，11（6）：733-740.

[10]馬納，李亞靜，范吉平.槲皮素藥理作用研究進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2018，20（8）：221-224.

[11]Gholampour F，Saki N.Hepatic and renal protective effects of quercetin in ferrous sulfate-induced toxicity[J].General Physiology and Biophysics，2019，38（1）：27-38.

[12]沈欽海，等.槲皮素對肝細胞氧化應激損傷的保護作用[J].天津醫(yī)藥，2015，43（10）：1100-1103.

[13]Al-Asmari A K，Khan H A，Manthiri R A，et al.Protective effects of a natural herbal compound quercetin against snake venom-induced hepatic and renal toxicities in rats[J].Food & Chemical Toxicology，2018（118）：105-110.

[14]Manzo-Avalos S，Saavedra-Molina A.Cellular and mitochondrial effects of alcohol consumption[J].International Journal of Environmental Research and Public Health，2010，7（12）：4281-4304.

[15]Cederbaum A I，Lu Y，Wu D.Role of oxidative stress in alcohol-induced liver injury[J].Archives of Toxicology，2009，83（6）：519-548.

[16]Nagy，Laura E.Molecular aspects of alcohol metabolism：transcription factors involved in early ethanol-induced liver injury[J].Annual Review of Nutrition，2004，24（1）：55-78.

[17]Li Y，et al.Quercetin ameliorates autophagy in alcohol liver disease associated with lysosome through mTOR-TFEB pathway[J].Journal of Functional Foods，2019（52）：177-185.

[18]Zhao L，Zhang N，Yang D，et al.Protective effects of five structurally diverse flavonoid subgroups against chronic alcohol-induced hepatic damage in a mouse model[J].Nutrients，2018，10（11）：1-14.

[19]Zhu M，Zhou X，Zhao J，et al.Quercetin prevents alcoholinduced liver injury through targeting of PI3K/Akt/nuclear factorκB and STAT3 signaling pathway[J].Experimental and Therapeutic Medicine，2017，14（6）：6169-6175.

[20]Nussler A K，Hao L，Knobeloch D，et al.Protective role of HO-1 for alcohol-dependent liver damage[J].Digestive Diseases，2010，28（6）：792-798.

[21]Dulak J，Loboda A，Jozkowicz A.Effect of heme oxygenase-1 on vascular function and disease[J].Current Opinion in Lipidology，2008，19（5）：505-512.

[22]Jie Q，Tang Y，Deng Y，et al.Bilirubin participates in protecting of heme oxygenase-1 induction by quercetin against ethanol hepatotoxicity in cultured rat hepatocytes[J].Alcohol，2013，47（2）：141-148.

[23]Lee Y，Beak S，Choi I，et al.Quercetin and its metabolites protect hepatocytes against ethanol-induced oxidative stress by activation of Nrf2 and AP-1[J].Food Science and Biotechnology，2017，27（3）：809-817.

[24]Liu S，Tian L，Chai G，et al.Targeting heme oxygenase-1 by quercetin ameliorates alcohol-induced acute liver injury via inhibiting NLRP3 inflammasome activation[J].Food & Function，2018，9（8）：4184-4193.

[25]Yan X R，et al.Effect of Hugan Qingzhi tablets on AMPK pathway activation and NF-κB-p65 protein expression in the liver of rats with nonalcoholic fatty liver disease[J].Journal of Southern Medical University，2017，37（1）：247-253.

[26]Chen X.Protective effects of quercetin on liver injury induced by ethanol[J].Pharmacognosy Magazine，2010，6（22）：135-141.

[27]Kahraman A，et al.The protective effect of quercetin on long-term alcohol consumption-induced oxidative stress[J].Molecular Biology Reports，2012，39（3）：2789-2794.

[28]劉姝.急性酒精性肝損傷中槲皮素抗氧化應激及抗炎作用交互影響的機制研究[D].遼寧：中國醫(yī)科大學，2018：38-42.

[29]查月芳，等.主要抗結核藥物致肝臟損傷的關聯性研究[J].國際呼吸雜志，2006，26（10）：781-783.

[30]姚燕，汪偉民，鄧松華.還原型谷胱甘肽聯合腺苷蛋氨酸治療化療藥物性肝損害的臨床療效[J].安微醫(yī)科大學學報，2014，49（1）：122-124.

[31]Habib S，Shaikh O S.Drug-induced acute liver failure[J].Clinics in Liver Disease，2017，21（1）：151-162.

[32]Mcconnachie L A，Mohar I，Hudson F N，et al.Glutamate cysteine ligase modifier subunit deficiency and gender as determinants of acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice[J].Toxicological Sciences，2007，99（2）：628-636.

[33]Olaleye M T，et al.Antioxidant activity and hepatoprotective property of leaf extracts of Boerhaavia diffusa Linn against acetaminophen-induced liver damage in rats[J].Food and Chemical Toxicology，2010，48（8-9）：2200-2205.

[34]魏彩冰，周蓮娣，張育珍，等.槲皮素通過核因子E2相關因子/抗氧化應答元件（Nrf2/ARE）信號通路發(fā)揮對免疫性肝損傷的保護作用[J].細胞與分子免疫學雜志，2017，33（3）：300-304.

[35]Barros P P，Silva G H，Goncalves G M，et al.Hepatoprotective effect of quercetin pretreatment against paracetamol-induced liver damage and partial hepatectomy in rats[J].Brazilian Archives of Biology and Technology，2017（60）：1-10.

[36]Mostafa M E，Gamil M A，Ahmed M M，et al.Quercetin protects against acetaminophen-induced hepatorenal toxicity by reducing reactive oxygen and nitrogen species[J].Pathophysiology，2015，22（1）：49-55.

[37]Kalthoff S，et al.Interaction between oxidative stress sensor Nrf2 and xenobiotic-activated Aryl Hydrocarbon receptor in the regulation of the human Phase II detoxifying UDP-glucuronosyltransferase 1A10[J].Journal of Biological Chemistry，2010，285（9）：5993-6002.

[38]Xue H，et al.3，4-Dihydroxyphenylacetic acid，a microbiota-derived metabolite of quercetin，attenuates acetaminophen （APAP）-induced liver injury through activation of Nrf-2[J].Xenobiotica，2016，46（10）：931-939.

[39]Truong V L，Ko S Y，Jun M，et al.Quercitrin from Toona sinensis （Juss.）M.Roem.attenuates acetaminophen-induced acute liver toxicity in HepG2 cells and mice through induction of antioxidant machinery and inhibition of inflammation[J].Nutrients，2016，431（8）：1-16.

[40]Taslidere E，Dogan Z，Elbe H，et al.Quercetin protection against ciprofloxacin induced liver damage in rats[J].Stain Technology，2016，91（2）：116-121.

[41]Waseem M，Tabassum H，Bhardwaj M，et al.Ameliorative efficacy of quercetin against cisplatin-induced mitochondrial dysfunction：Study on isolated rat liver mitochondria[J].Molecular Medicine Reports，2017，16（3）：2939-2945.

[42]Brautbar N，John Williams I I.Industrial solvents and liver toxicity：risk assessment，risk factors and mechanisms[J].International Journal of Hygiene and Environmental Health，2002，205（6）：479-491.

[43]Ma J Q，Li Z，Xie W R，et al.Quercetin protects mouse liver against CCl4-induced inflammation by the TLR2/4 and MAPK/NF-κB pathway[J].International Immunopharmacology，2015，28（1）：531-539.

[44]Zangar R C，et al.Cytochrome P450 2E1 is the primary enzyme responsible for low-dose carbon tetrachloride metabolism in human liver microsomes[J].Chemico-Biological Interactions，2000，125（3）：233-243.

[45]楊曉敏，等.葛根素、大豆素、槲皮素及蘆丁對CCl4誘導小鼠急性肝損傷保護作用的比較研究[J].世界科學技術-中醫(yī)藥現代化，2015，17（10）：2024-2028.

[46]Cheng N，Ren N，Gao H，et al.Antioxidant and hepatoprotective effects of Schisandra chinensis pollen extract on CCl4-induced acute liver damage in mice[J].Food and Chemical Toxicology，2013，55：234-240.

[47]Zhang J Q，Shi L，Xu X N，et al.Therapeutic detoxification of quercetin against carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice and its mechanism[J].Journal of Zhejiang University Science B，2014，15（12）：1039-1047.

[48]Ma J，Li Z，Xie W，et al.Quercetin protects mouse liver against CCl4-induced inflammation by the TLR2/4 and MAPK/NF-κB pathway[J].International Immunopharmacology，2015，28（1）：531-539.

[49]姚光弼.肝臟損傷的機制 [J].中華消化雜志，1998，81（4）：235-238.

[50]Zargar S，Wani T A，Alamro A A，et al.Amelioration of thioacetamide-induced liver toxicity in Wistar rats by rutin[J].International Journal of Immunopathology and Pharmacology，2017，30（3）：207-214.

[51]De David C，Rodrigues G，Bona S，et al.Role of quercetin in preventing thioacetamide-induced liver injury in rats[J].Toxicologic Pathology，2011，39（6）：949-957.

[52]Sobeh M，et al.Chemical composition，antioxidant and hepatoprotective activities of methanol extracts from leaves of Terminalia bellirica and Terminalia sericea （Combretaceae）[J].Peer J，2019.DOI10：7717/peerj.6322.

[53]Peng Z，et al.Hepatoprotective effect of quercetin against LPS/ d -GalN induced acute liver injury in mice by inhibiting the IKK/NF-κB and MAPK signal pathways[J].International Immunopharmacology，2017，52：281-289.

[54]馮莉芳，張玲莉.槲皮素對脂多糖誘導人肝細胞炎性損傷的改善作用及其機制[J].廣西醫(yī)學，2019，41（1）：71-75.

[55]Kanter，M.Protective effect of quercetin on liver damage induced by chronic toluene exposure in rats[J].Toxicology and Industrial Health，2012，28（6）：483-491.

[56]Shah K A，Joshi，Patravale V B，et al.Biocompatible microemulsions for fabrication of glyceryl monostearate solid lipid nanoparticles （SLN）of tretinoin[J].Journal of Biomedical Nanotechnology，2009，5（4）：396-400.

[57]Cai X，Fang Z，Dou J，et al.Bioavailability of quercetin：problems and promises[J].Current Medicinal Chemistry，2013，20（20）：2572-2582.

[58]李珂，張方瑞，李書平.以槲皮素為先導化合物的抗癌劑研究進展[J].中草藥，2018，49（19）：211-220.

[59]徐浩，等.槲皮素磺酸化衍生物合成及其體內外抗腫瘤研究[J].藥物評價研究，2018，41（11）：19-24.

[60]王繼群，等.多核銅槲皮素配合物的制備及抗腫瘤活性測試[J].山東化工，2018，47（19）：30-32.

[61]Sousa-Batista A J，et al.Lipid-core nanocapsules increase the oral efficacy of quercetin in cutaneous leishmaniasis[J].Parasitology，2017，144（13）：1769-1774.

[62]邸靜，等.槲皮素納米混懸劑的制備及其性能研究[J].現代藥物與臨床，2015，30（6）：647-652.

[63]Ren K，Li Y，Wu G，et al.Quercetin nanoparticles display antitumor activity via proliferation inhibition and apoptosis induction in liver cancer cells[J].International Journal of Oncology，2017，50（4）：1299-1311.

[64]Rahimi S，et al.Preparation and characterization of rod-like chitosan-quinoline nanoparticles as pH-responsive nanocarriers for quercetin delivery[J].International Journal of Biological Macromolecules，2019，128：279-289.

[65]Gupta A，et al.Quercetin：a wonder bioflavonoid with therapeutic potential in disease management[J].Asian Pacific Journal of Tropical Disease，2016，6（3）：248-252.

Abstract：This paper briefly described the pathogenesis of chemical liver injury induced by alcohol，drugs and other chemical substances，and mainly clarified the protective mechanism and effect of quercetin on different models of liver injury，and analyzed the application prospect of quercetin to provide scientific basis for the development of liver care food and drug.

Keywords：chemical liver injury;quercetin;health food;mechanism

（責任編輯 李婷婷）