江冠銘，譚欽全，曾溢蕻，林順歡，劉 淳，林欽雄 （廣東省東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東東莞 523000）

盡管靶向治療和免疫治療已經(jīng)有很大的進(jìn)展，但化療仍然是當(dāng)前晚期腫瘤的主要手段之一[1]?；熞鸬膼盒膰I吐(CINV)是腫瘤臨床治療中最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致治療延遲或中斷、脫水和代謝失衡，影響治療效果，給患者及家屬帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)[2]。NCCN及MASCC等腫瘤治療相關(guān)嘔吐治療指南根據(jù)化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分為高催吐(HEC)、中催吐、低催吐和極低催吐風(fēng)險(xiǎn)4個(gè)級(jí)別[3-4]。順鉑是肺癌化療中最常用的藥物[5]，具有高催吐性，目前國(guó)內(nèi)外指南一致推薦NK-1受體拮抗劑、第一代5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的三聯(lián)方案作為高催吐化療(HEC)患者的標(biāo)準(zhǔn)止吐療法，但仍有約30%患者治療效果不理想，特別是延遲性嘔吐、惡心和呃逆[6-7]。阿瑞匹坦、第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊及地塞米松三聯(lián)方案在預(yù)防HEC中有更好的嘔吐控制率，但延遲性嘔吐、惡心和呃逆的發(fā)生率仍較高[8-11]。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道電子止吐儀是一種新型體外經(jīng)皮神經(jīng)電刺激性治療儀，聯(lián)合傳統(tǒng)的止嘔藥物能降低惡心和呃逆的發(fā)生[12]。本研究觀察電子止吐儀聯(lián)合帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦及地塞米松在接受大劑量順鉑化療肺癌患者中的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選擇我科2015年1月1日－2018年12月31日收治的接受大劑量順鉑化療肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴簽署知情同意書。⑵體力狀況ECOG評(píng)分≤1分，預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上；⑶血常規(guī)、肝腎功能各臨床參數(shù)及心電圖檢查基本正常。排除的主要標(biāo)準(zhǔn)如下：⑴化療前24 h內(nèi)發(fā)生嘔吐；⑵顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶合并顱內(nèi)高壓未得到控制；⑶其他可能引起與化療不相關(guān)的惡心、嘔吐的病例(如胃腸道梗阻、大量腹水等)；⑷有禁忌應(yīng)用地塞米松的疾病和其他大劑量順鉑化療禁忌證；⑸佩戴部位皮膚破損。共入選肺癌患者222例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組111例。試驗(yàn)組患者年齡為39～70歲，中位年齡58歲；對(duì)照組患者年齡為36～71歲，中位年齡56歲。兩組患者臨床特征比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 由于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者首選靶向治療，本研究入組少量陽(yáng)性患者均為接受靶向治療后出現(xiàn)耐藥。腺癌患者使用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案，鱗癌患者使用吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合順鉑方案，小細(xì)胞肺癌使用依托泊苷聯(lián)合順鉑方案，每3周重復(fù)。所有患者均接受大劑量順鉑(≥75 mg/m2)化療。

1.2.2 止嘔方案 試驗(yàn)組患者在化療前1 h，開始佩戴電子止吐儀(昆明法羅適科技有限公司)，儀器背面的兩個(gè)金屬板應(yīng)緊貼腕部在橈側(cè)腕屈肌和掌長(zhǎng)肌之間距離遠(yuǎn)側(cè)腕橫紋大約3 cm處的腕部正中位置(內(nèi)關(guān)穴)，根據(jù)個(gè)人舒適度行調(diào)節(jié)檔位(共5檔)，確保電池電量充足，持續(xù)佩戴3 d。第1天口服帕洛諾司瓊膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20150029) 0.5 mg；阿瑞匹坦(美國(guó)默沙東公司 批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160005)125 mg口服第1天，80 mg口服第2、3天；地塞米松8 mg 靜脈推注第1天，3.75 mg 口服第2、3天。對(duì)照組患者在化療前使用托烷司瓊(美國(guó)默沙東公司 批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160005)5 mg，靜脈推注 第1～3天；阿瑞匹坦125 mg 口服第1天，80 mg口服第2、3天；地塞米松8 mg 靜脈推注第1天，3.75 mg口服第2、3天。

表1 兩組患者的臨床特征比較 例(%)

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 該研究觀察期分為3個(gè)階段：急性期，從化療開始到進(jìn)行化療后的24 h(0～24 h)；延遲期，進(jìn)行化療后的(24～120) h；以及整個(gè)研究期(0～120 h)。比較兩組急性嘔吐(0～24 h)、延遲性嘔吐(24～120) h、總嘔吐(0～120 h)、惡心和呃逆的發(fā)生率。記錄嘔吐和惡心的嚴(yán)重程度(采用0～3的四點(diǎn)式里克特量表進(jìn)行評(píng)估)以及任何不良反應(yīng)。不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版進(jìn)行記錄和分級(jí)(http://ctep.cancer.gov/forms/ CTCA Ev4.pdf)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)數(shù)及百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)組間差異檢驗(yàn)用秩和檢驗(yàn)法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 嘔吐、惡心和呃逆

試驗(yàn)組患者總嘔吐和遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組惡心、呃逆的發(fā)生率較對(duì)照組減低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2、3。未緩解的嘔吐、惡心、呃逆用胃復(fù)安、胃黏膜保護(hù)劑、阿普唑侖、異丙嗪等藥物治療，緩解癥狀。

2.2 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率及程度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表2 兩組嘔吐發(fā)生率的比較 例(%)

表3 兩組惡心和呃逆發(fā)生率的比較 例(%)

表4 兩組不良反應(yīng)的比較 (例)

3 討論

順鉑是肺癌化療重要的藥物，療效較好，能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但惡心、嘔吐是大劑量順鉑常見的消化道反應(yīng)，對(duì)患者生活質(zhì)量帶來負(fù)面影響，甚至成為中斷治療的主要原因，嚴(yán)重影響治療效果，因此防治惡心、嘔吐在肺癌患者抗腫瘤過程中顯得尤為重要。目前國(guó)內(nèi)把NK-1受體拮抗劑、第一代5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的三聯(lián)方案作為高催吐化療(HEC)患者的優(yōu)選止吐療法，但治療效果仍不理想，尤其是延遲性嘔吐、惡心和呃逆發(fā)生率較高。本研究發(fā)現(xiàn)電子止吐儀聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)止吐方案能降低延遲性嘔吐和惡心的發(fā)生率。

神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在嘔吐形成中發(fā)揮著重要作用[13]，與化療所致惡心嘔吐關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)為 5-羥色胺(5-HT)、P物質(zhì)和大麻素，其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。針對(duì)接受含順鉑化療的患者，P物質(zhì)(NK1)受體拮抗劑(NK1RA)、地塞米松及5-HT3抑制劑(5-HT3RA)的組合是目前較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)止吐治療方法。第一代5-HT3抑制劑：昂丹司瓊、格拉司瓊及托烷司瓊顯著地改善了急性CINV的控制，但是控制延遲性CINV療效不佳，即便在化療后24 h以后多次添加劑量也是如此[14]。帕洛諾司瓊是一種新型的第二代5-HT3RA，在治療急性和延遲嘔吐方面表現(xiàn)優(yōu)于第一代5-HT3RA[15]。阿瑞匹坦作為第一個(gè)得到批準(zhǔn)的P物質(zhì)(NK1)受體拮抗劑(NK1RA)，能夠顯著提高接受HEC化療的患者急性和延遲性CINV 的完全緩解率。阿瑞匹坦可穿透血腦屏障，與顱內(nèi)的NK1 受體結(jié)合，通過中樞通路抑制嘔吐的發(fā)生[16]。皮質(zhì)類固醇類藥物可預(yù)防高度致吐化(HEC)和中等致吐化療后的急性和延遲性嘔吐，特別是對(duì)于延遲性的惡心、嘔吐。電子止吐儀是一種新型體外經(jīng)皮神經(jīng)電刺激性醫(yī)療器械，臨床研究表明電子止嘔儀對(duì)惡心和呃逆也有很好的效果，且不增加明顯不良反[17]。

為了更好控制肺癌患者使用順鉑化療導(dǎo)致的嘔吐，尤其是遲發(fā)性嘔吐、惡心和呃逆，本研究探索電子止吐儀、阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊、地塞米松聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性。由于地塞米松增加消化道出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，本研究嘗試減少地塞米松的用量，把第2、3天的劑量從8 mg 下調(diào)至3.75 mg。其原理是阿瑞匹坦可抑制同工酶CYP3A4，與皮質(zhì)類固醇共同給藥時(shí)，可導(dǎo)致血漿中皮質(zhì)類固醇濃度上調(diào)，因此在聯(lián)合使用時(shí)減少地塞米松劑量但不影響療效。在兩個(gè)臨床試驗(yàn)中[18-19]，在接受高致吐化療方案的癌癥患者，帕洛諾司瓊聯(lián)合減少劑量地塞米松致吐效果沒有下降，顯示了減低地塞米松劑量的可行性。同時(shí)在我們的研究中，阿瑞匹坦的用法與標(biāo)準(zhǔn)止吐法相同，對(duì)帕洛諾司瓊更改為口服劑型，使用更便捷。

在本研究中，試驗(yàn)組急性嘔吐發(fā)生率為4.5%，對(duì)照組是10.8%，但兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組延遲性嘔吐有總嘔吐的發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組惡心、呃逆發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，由此看來惡心、呃逆仍然是治療難點(diǎn)，其發(fā)生的機(jī)制更復(fù)雜，與患者自身因素，包括性別、年齡、酒精攝入史、焦慮、體力狀況、暈動(dòng)病、基礎(chǔ)疾病以及既往化療的嘔吐控制程度等相關(guān)。本研究用胃復(fù)安、胃黏膜保護(hù)劑、阿普唑侖、異丙嗪等藥物對(duì)遲發(fā)性嘔吐和惡心進(jìn)行治療，有一定療效。本研究中止吐藥最常見的不良反應(yīng)為便秘、頭暈 、頭痛 、乏力 、口干等不良反應(yīng)，耐受性較好，且多為Ⅰ、Ⅱ度，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，電子止吐儀聯(lián)合阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松預(yù)防肺癌患者使用大劑量順鉑化療引起的惡心、嘔吐和呃逆的效果優(yōu)于托烷司瓊、阿瑞匹坦及地塞米松，不良反應(yīng)可耐受，保證化療順利進(jìn)行，值得臨床推廣。