楊德彥 高鵬 劉永太 陳太波 程中偉 鄧華 程康安 林雪 陳未 方理剛 方全

心房顫動（房顫）和心房撲動（房撲）是常見的心律失常。導管消融是其節(jié)律控制的最有效手段之一［1-2］。左心房血栓（left atrial thrombus ，LAT）是房顫和房撲導管消融的禁忌證，建議術前行經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）進行排除［1］。在接受口服抗凝藥物治療≥4周的房顫患者中，LAT亦不少見，不同文獻報道LAT患病率差異較大［3-4］。對于已存在LAT的患者，其抗凝藥物選擇和抗凝后TEE復查時間尚無共識，而且抗凝治療效果并不理想［5］。評估抗凝治療后血栓持續(xù)存在危險因素的研究較少［4-6］。本研究旨在探討擬接受導管消融的非瓣膜性房顫或房撲患者LAT的危險因素及其抗凝治療效果和LAT持續(xù)存在的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年1月1日至2017年12月31日在北京協(xié)和醫(yī)院住院擬接受導管消融并行術前TEE篩查的358例患者，其中13例在上述時間內(nèi)住院接受二次消融，故僅納入首次消融的數(shù)據(jù)，另外10例患者缺少經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）資料，2例缺少TEE資料，因此最終納入研究333例。入選標準：（1）標準12導聯(lián)心電圖記錄到房顫和（或）房撲或動態(tài)心電圖記錄到持續(xù)＞30 s的房顫和（或）房撲；（2）有房顫和（或）房撲相關的明顯癥狀。排除標準：（1）置入人工機械或生物瓣膜；（2）風濕性心臟病中-重度二尖瓣狹窄；（3）存在抗凝禁忌證。

1.2 資料收集及分組

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料、TTE和TEE檢查結果。首次心電圖和（或）動態(tài)心電圖診斷房顫或房撲到消融的時間定義為病程。持續(xù)時間≤7 d定義為陣發(fā)性房顫或房撲，持續(xù)時間＞7 d定義為持續(xù)性房顫或房撲。左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜55%定義為下降，＜35%定義為嚴重下降。左心房或左心耳內(nèi)邊界清晰的回聲團塊定義為LAT。左心房或左心耳內(nèi)云霧狀和（或）旋渦狀回聲定義為左心房自發(fā)顯影（spontaneous echocardiographic contrast，SEC）。根據(jù)TEE結果分為LAT組（22例）和非LAT組（311例）。LAT組有17例患者接受復查，根據(jù)復查結果進一步分為LAT溶解組（10例）和LAT持續(xù)組（7例）；非LAT組進一步分為SEC組（102例）和無SEC組（209例）。

1.3 抗凝治療及隨訪

非LAT組患者（包括僅存在SEC的患者）接受導管消融。 LAT組患者不進行導管消融，給予口服抗凝治療，并預約返院復查TEE或左心房CT重建。觀察指標包括抗凝藥物種類和劑量、復查TEE或左心房CT重建的時間和次數(shù)、LAT是否持續(xù)存在。根據(jù)LAT是否持續(xù)存在分為LAT溶解組和LAT持續(xù)組?？鼓幬镞x擇和抗凝后復查時間由門診醫(yī)師決定。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行分析。計量資料以（±s）或中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)及百分率表示，組間比較采取Fisher確切概率法檢驗。計數(shù)資料以P＜0.05的變量以及臨床相關的變量納入logistic多因素回歸分析，LAT和抗凝后LAT持續(xù)存在的危險因素用比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床情況

TEE檢查發(fā)現(xiàn)僅有LAT者9例（2.7%），同時存在LAT和SEC者13例（3.9%），僅有SEC者102例（30.6%），既無LAT也無SEC者209例（62.8%），因此LAT患者共22例（6.6%）。在333例患者中，首次消融和二次消融患者分別有303例（91.0%）和30例（9.0%）。擬行房顫導管消融324例（97.3%），其中陣發(fā)性和持續(xù)性房顫分別有222例（68.5%，222/324）和102例（31.5%，102/324）；擬行房撲導管消融9例（2.7%），其中陣發(fā)性和持續(xù)性房撲分別有1例（1/9）和8例（8/9）。99例（29.7%）患者在首次TEE檢查前接受連續(xù)抗凝治療，抗凝中位時間為2（1，10）個月，其中華法林51例［維持國際標準化比值（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］、達比加群42例（41例110 mg、每日2次；1例150 mg、每日2次），利伐沙班5例（1例20 mg、每日1次；2例15 mg 、每日1次；2例10 mg、每日1次），阿哌沙班1例（5 mg、每日2次）；103例（30.9%）患者接受連續(xù)抗血小板治療，其中阿司匹林90例（100 mg、每日1次），氯吡格雷13例（75 mg、每日1次）；131例未接受抗凝或抗血小板治療。

2.2 LAT組與非LAT組患者基線資料情況（表1）

兩組患者性別、年齡，年齡≥65歲、持續(xù)性房顫或房撲、病程、吸煙史、高血壓病、糖尿病、血脂異常比例等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。LAT組患者冠心?。?6.4%比18.0%，P=0.048）和心肌梗死（13.6%比2.6%，P=0.029）比例高于非LAT組；LVEF［（59.5±15.3）%比（66.7±9.0），P=0.042］低于非LAT組，因而LVEF下降（36.4%比7.4%，P＜0.001）和嚴重下降（9.1%比0.6%，P=0.023）比例高于非LAT組。LAT組患者左心房前后徑［（44.2±7.6）mm比（40.9±5.6）mm，P=0.058］和CHA2DS2-VASc評分［2.5（1.0，4.0）分比2.0（1.0，3.0）分，P=0.073］較非LAT組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。

表1 LAT組與非LAT組患者基線資料情況

2.3 LAT組與非LAT組logistic回歸分析（表2）

logistic單因素回歸分析顯示，冠心?。∣R2.602，95%CI1.042～6.500，P=0.041）、LVEF下降（OR7.155，95%CI2.721～18.817，P＜0.001）與LAT的形成相關。logistic多因素回歸分析顯示，LVEF下降（OR6.112，95%CI2.041～18.302，P=0.001）是導管消融前TEE篩查發(fā)現(xiàn)LAT的獨立危險因素。

表2 左心房血栓危險因素logistic單因素及多因素回歸分析

2.4 無LAT患者基線資料情況及l(fā)ogistic回歸分析（表3～4）

非LAT患者進一步分為SEC組（102例）和無SEC組（209例）。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙史、血脂異常、冠心病、心肌梗死、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。SEC組患者持續(xù)性房顫/房撲（52.9%比22.0%，P＜0.001）、高血壓病（69.6%比52.6%，P=0.005）、糖尿?。?9.4%比18.2%，P=0.029）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2（67.6%比55.0%，P=0.037）、LA前后徑≥40 mm（71.6%比44.0%，P＜0.001）、二尖瓣反流（80.4%比50.7%，P＜0.001）、LVEF下降（14.7%比3.8%，P=0.001）比例及左心室前后徑［（43.2±5.5）mm比（39.8±5.3）mm，P＜0.001］顯著高于無SEC組，而LVEF［（62.9±10.3）%比（68.5±7.7）%，P＜0.001］顯著低于無SEC組，差異均有統(tǒng)計學意義。

表3 無LAT患者臨床特點

表4 無LAT患者logistic回歸分析左心房自發(fā)顯影危險因素

logistic單因素回歸分析顯示，持續(xù)性房顫/房撲、高血壓病、糖尿病、BMI≥25 kg/m2、左心房前后徑≥40 mm、二尖瓣反流及LVEF下降均與SEC發(fā)生相關。logistic多因素回歸分析顯示，持續(xù)性房顫/房撲（OR2.376，95%CI1.322～4.269，P=0.004）、二尖瓣反流（OR2.813，95%CI1.513～5.230，P=0.001）及LVEF下降（OR2.762，95%CI1.012～7.544，P=0.047）是SEC的獨立危險因素。

2.5 隨訪復查

在22例首次TEE發(fā)現(xiàn)存在LAT的患者中，17例（77.3%）在本院接受隨訪復查（其中16例接受了TEE復查，1例接受左心房CT重建復查），首次復查距離首次TEE檢查中位時間98（73.5，114.0）d；其余5例（22.7%）未返本院進行復查。17例患者均在兩次檢查期間接受連續(xù)抗凝治療，其中華法林抗凝5例（29.4%），其INR在治療范圍內(nèi)的時間（time in therapeutic range，TTR）分別為（100.0%、63.9%、0.0、90.8%和71.8%）；達比加群抗凝12例（70.6%，11例劑量為110 mg、每日2次，1例150 mg、每日2次）；無患者應用利伐沙班。12例（70.6%）在首次TEE檢查前未接受抗凝治療，為新給予抗凝治療；3例（17.6%）維持原來抗凝藥物；2例（11.8%）改變抗凝藥物。17例患者治療性抗凝情況見圖1。

圖1 治療性抗凝情況

在接受復查的17例患者中，10例（10/17）LAT消失（LAT溶解組），另外7例（7/17）LAT持續(xù)存在（LAT持續(xù)組）。在首次復查LAT持續(xù)存在的患者中，有2例分別于86 d和175 d后進行了第二次TEE復查，再次復查結果分別為LAT消失和LAT持續(xù)存在。應用華法林和達比加群的患者LAT持續(xù)存在比例分別為3/5和4/12，相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.593）。與應用抗凝藥物患者相比，未應用抗凝藥物患者LAT持續(xù)存在比例較低（4/12比3/5），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.593）。

LAT持續(xù)組與LAT溶解組患者性別、持續(xù)性房顫／房撲、病程、吸煙史、高血壓病、糖尿病、血脂異常等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。LAT持續(xù)組患者年齡（P=0.094）、左心房前后徑（P=0.065）和左心房前后徑≥46 mm比例（P=0.050）較LAT溶解組患者均有增大趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義（表5）。17例患者左心房前后徑中位數(shù)為46 mm，logistic單因素回歸分析顯示左心房前后徑≥46 mm是LAT持續(xù)的危險因素（OR14.000，95%CI1.135～172.642，P=0.039），而logistic多因素分析顯示則差異無統(tǒng)計學意義（表6）。

表5 接受LAT復查患者臨床特點

表6 logistic回歸分析左心房血栓持續(xù)存在的危險因素

3 討論

在房顫或房撲患者中， LAT并不少見，其患病率與不同人群特點、不同抗凝狀態(tài)有關。在一項回顧性研究中，非瓣膜性房顫或房撲患者LAT患病率高達7.8%［4］。雖然目前新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，，NOAC）已經(jīng)廣泛應用，但Wu等［3］報道，雖然經(jīng)過≥4周連續(xù)NOAC治療，在擬行房顫或房撲消融的609例患者中，TEE仍檢出17例（2.8%）LAT。本研究333例患者在首次TEE前僅有29.7%接受抗凝治療（其中華法林和NOAC比例分別為51.5%和48.5%），LAT患病率為6.6%，與既往文獻報道類似。

既往文獻報道了多種LAT形成的獨立預測因素，包括充血性心力衰竭或LVEF≤40%、左心房增大、持續(xù)性房顫等［3，7］。其中，充血性心力衰竭和LVEF下降是證據(jù)較為一致的預測因素。Wu等［3］報道，充血性心力衰竭或LVEF≤40%（OR4.4，95%CI1.6～12.0，P=0.003）是LAT的獨立預測因素。Huang等［7］也發(fā)現(xiàn)，LVEF≤55%與LAT或SEC相關（OR4.38，95%CI2.54～7.57，P＜0.001）。本研究LAT組患者LVEF顯著較低（P=0.042）、LVEF下降（P＜0.001）和嚴重下降（P=0.023）比例顯著較高， logistic多因素回歸分析提示LVEF下降是LAT和SEC的獨立危險因素，這與既往報道相一致。本研究LAT組患者LA前后徑有增大趨勢（P=0.058），若擴大樣本量，可能會有統(tǒng)計學差異。

CHADS2或CHA2DS2-VASc評分是否和LAT形成相關，既往報道并不一致。Decker等［8］回顧性分析了643例擬行轉復的非瓣膜性房顫患者的TEE資料，46例（7.2%）存在LAT，隨著CHADS2評分增加，LAT患病率顯著增加（P=0.0005）。一項研究納入414例至少接受3周NOAC的房顫患者，LAT患病率為3.6%，存在LAT的患者CHA2DS2-VASc評分顯著較高［3（3，4）分比 2（2，3）分，P=0.013］，CHA2DS2-VASc評分＞3分的比例顯著較高（47% 比 22%，P=0.026）［9］。然而，Huang等［7］通過對2173例非瓣膜性房顫患者的分析發(fā)現(xiàn)，107例（4.9%）存在LAT或SEC，與CHA2DS2-VASc評分為0分的患者相比，CHA2DS2-VASc評分1分（OR0.77，95%CI0.33～1.79）和2分（OR1.15，95%CI0.33～4.06）的患者LAT或SEC風險并無顯著升高。本研究LAT組患者CHA2DS2-VASc評分有升高趨勢（P=0.073），但差異無統(tǒng)計學意義。提示CHA2DS2-VASc評分雖能預測卒中風險，但對于LAT的預測能力仍需探討。

LAT患者抗凝治療效果并不理想。在Wu等［3］的研究中，15例LAT患者在3.1（2.2，4.7）個月抗凝后復查TEE，僅有8例（8/15）LAT消失。Niku等［4］的報道與之類似，63例LAT患者在抗凝（96±72）d后復查，僅37例（58.7%，37/63）LAT消失。在一項前瞻性多中心研究（X-TRA研究）中，53例非瓣膜性房顫或房撲且經(jīng)TEE檢查存在LAT的患者經(jīng)過6周利伐沙班（20 mg/15 mg、每日1次）治療后，血栓溶解率只有41.5%（22/53）［5］。本研究復查TEE的17例存在LAT的患者中，經(jīng)過中位時間98 d的抗凝（5例應用華法林，12例應用達比加群），10例血栓溶解。

探討LAT持續(xù)存在預測因素的研究較少。Niku等［4］研究提示，糖尿病患者LAT溶解的可能性較低（OR0.23， 95%CI0.061～0.853，P=0.028），而左心耳形態(tài)、抗凝藥物的種類、是否轉換抗凝方式均未提示和LAT持續(xù)存在相關性［4，6］。本研究提示，LAT持續(xù)組患者左心房前后徑有增大趨勢（P=0.065），通過左心房前后徑中位數(shù)區(qū)分左心房前后徑＜46 mm和≥46 mm的患者，logistic單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)左心房前后徑≥46 mm和LAT持續(xù)存在相關，可能與左心房增大，患者左心房及左心耳血流速度下降有關，但多因素分析差異無統(tǒng)計學意義。

本研究7例LAT持續(xù)存在的患者中，有2例再次復查TEE時，1例LAT溶解。有文獻報道44例LAT患者中，隨訪4.2（2.9，6.6）個月后復查，LAT溶解率為56.8%（25/44），其中有28.0%（7/25）末次復查距首次TEE超過6個月［6］。提示LAT患者TEE復查時間或需延長。

本研究為回顧性研究，復查TEE時間和頻率不統(tǒng)一，未能明確LAT溶解的確切時間；首次TEE檢查前接受華法林抗凝患者無詳細INR數(shù)值和檢測日期，無法計算TTR；未進行長時間隨訪，故未能評估LAT持續(xù)存在患者的卒中風險；樣本量較少，檢驗效能不足，或未能發(fā)現(xiàn)與LAT形成和持續(xù)存在相關的其他危險因素。

總之，本單中心研究提示對于非瓣膜性房顫或房撲患者，LAT較常見，LVEF下降可預測LAT形成。即使給予充分抗凝，仍有相當一部分患者LAT持續(xù)存在，對于此類患者其抗凝療程、抗凝藥物選擇須進一步探討。