管志偉 陳小松 宋桂華 于素平 張巖 呂偉剛

摘要目的：觀察小陷胸湯合丹參飲加減治療痰熱互結(jié)型病毒性心肌炎（VMC）患者的臨床療效及其對血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)、免疫功能、氧自由基水平的影響。方法：選取2015年9月至2017年9月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的VMC患者148例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組74例。對照組給予補(bǔ)液、營養(yǎng)心肌等常規(guī)支持治療，觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用小陷胸湯合丹參飲方劑，觀察2組的臨床療效及血管內(nèi)皮功能、氧自由基、炎性反應(yīng)遞質(zhì)、免疫功能、心肌酶的變化情況。結(jié)果：2組治療前白細(xì)胞介素6（IL6）、白細(xì)胞介素2（IL2）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、干擾素γ（INFγ）、血清超氧化物歧化酶（SOD）、內(nèi)皮素1（ET1）、一氧化氮（NO）、血清丙二醛（MDA）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸肌酶（CK）、肌酸肌酶同功酶（CKMB）、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后IL6、IL2、TNFα、INFγ、CD8+、AST、LDH、CK、CKMB、ET1、MDA水平較本組治療前明顯降低，CD4+、CD4+/CD8+、CD3+、NO、SOD較本組治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后上述指標(biāo)變化更明顯，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的治療總有效率（91.89%）明顯高于對照組（78.38%），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：小陷胸湯合丹參飲加減可通過降低血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，抗氧化，改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)免疫功能，從而提高痰熱互結(jié)型病毒性心肌炎患者的臨床治療效果。

關(guān)鍵詞小陷胸湯合丹參飲;病毒性心肌炎;免疫功能;氧自由基

中圖分類號：R289.5;R542.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.027

病毒性心肌炎（Viral Myocarditis，VMC）是臨床常見病，其中柯薩奇病毒、埃可病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、流感病毒等均可引起VMC，其發(fā)病機(jī)制是病毒侵犯心肌引起機(jī)體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損，心肌收縮力下降，可引起各種類型的心律失常，局部以及全部心肌炎性反應(yīng)[12]。大多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)可發(fā)生心力衰竭，心源性休克甚至猝死[3]。近年來國內(nèi)發(fā)病有增多趨勢。心肌炎的臨床表現(xiàn)多種多樣，輕者可無特殊癥狀，重者暴發(fā)急性心源性休克或心力衰竭而猝死，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對VMC尚無有效治療方法。近年來中藥治療VMC取得不少進(jìn)展，中藥較之西藥具有標(biāo)本兼治，明顯改善癥狀，不良反應(yīng)少等特點[4]。我們應(yīng)用小陷胸湯合丹參飲，治療痰熱互結(jié)型VMC，療效較佳，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年9月至2017年9月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行住院治療的VMC患者148例作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組74例。對照組中男42例，女32例;年齡4～42歲，平均年齡（24.8±3.6）歲;病程3～16個月，平均病程（7.8±1.6）個月;心電圖：合并STT改變74例，過早搏動34例，各種傳導(dǎo)阻滯4例，心動過速8例;觀察組中男39例，女35例;年齡5～43歲，平均年齡（24.5±3.3）歲;病程4～16個月，平均病程（7.6±1.9）個月;心電圖：合并STT改變72例，過早搏動33例，各種傳導(dǎo)阻滯6例，心動過速11例。2組在性別、年齡、病程、心電圖改變等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合第8版《內(nèi)科學(xué)》VMC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：1）在上呼吸道感染、腹瀉等病毒感染后3周內(nèi)出現(xiàn)心臟表現(xiàn)：心悸、氣短、心前區(qū)不適等;2）在上述感染3周內(nèi)出現(xiàn)心電圖改變：竇性心動過速，房室傳導(dǎo)阻滯，竇房阻滯或束支阻滯等;3）心肌損傷的參考指標(biāo)：血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ、肌鈣蛋白及肌酸肌酶同功酶（CKMB）明顯增高;4）病原學(xué)依據(jù)：在急性期從心內(nèi)膜、心肌、心室或心室穿刺液中檢測出相關(guān)病毒;第2份血清中同型病毒抗體較第1份血清升高4倍或一次抗體效價≥640者為陽性;IgM≥1：320為陽性。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);2）受試者自愿參加;3）患者知情同意，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

1）對研究藥物過敏者;2）不具備確診依據(jù)，不能除外其他影響心肌的疾患（包括高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心肌炎、心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，以及藥物影響、中毒性、代謝性和膠原病如狼瘡等的心肌病變者）;3）急性重癥VMC;4）合并惡性腫瘤或精神疾病者;5）妊娠或哺乳期婦女。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，或治療依從性差（包括納入后總用藥量不足方案規(guī)定用藥量的20%或超過方案規(guī)定用藥量的120%的病例），不能按醫(yī)囑完成藥物療程，或無法判斷療效，或資料不全等影響療效性和安全性判斷者。剔除率不得超過納入病例總數(shù)的5%。

1.6治療方法

對照組給予極化液（10%葡萄糖液500 mL，普通胰島素8 U，10%氯化鉀10 mg）和5%葡萄糖注射液250 mL加維生素C 5 g，輔酶A100 U，肌苷40 mg，靜脈滴注，1次/d，同時口服輔酶Q10膠囊，20 mg/次，3次/d。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用丹參飲合小陷胸湯方劑，組成有：瓜蔞30 g;丹參、川芎各15 g，半夏、桂枝各12 g，砂仁、郁金、佛手各10 g，檀香8 g，黃連、人參、炙甘草各6 g，用水煎服，1劑/d，早晚分服。2組均以14 d為1個療程，治療2個療程。

1.7觀察指標(biāo)

1）血管內(nèi)皮功能（ET1、NO）及氧自由基（SOD和MDA）水平：采用放射免疫法檢測內(nèi)皮素1（ET1），采用硝酸還原法檢測一氧化氮（NO）水平，采用黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥比色法測定血清丙二醛（MDA）水平，試劑盒均購于上海必幫生物科技有限公司;2）觀察2組治療前后心肌酶變化情況：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸肌酶（CK）、肌酸肌酶同功酶（CKMB），心肌酶水平采用速率法檢測;3）觀察2組治療前后血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)變化情況：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者治療前后血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)白細(xì)胞介素6（IL6）、白細(xì)胞介素2（IL2）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、干擾素γ（INFγ）水平;（4）觀察2組治療前后免疫功能變化情況：采用間接SPA菌花環(huán)法檢測患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，試劑盒由美國ZYMED公司提供。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：臨床癥狀及體征消失，心電圖及心肌酶譜等輔助檢查結(jié)果基本正常;有效：臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，心電圖及心肌酶譜等輔助檢查結(jié)果好轉(zhuǎn);無效：臨床癥狀體征、心電圖及心肌酶譜等改善不明顯或無改善[6]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗;計數(shù)資料采用率表示，進(jìn)行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較

治療前，2組IL6、IL2、TNFα、INFγ比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后IL6、IL2、TNFα、INFγ水平較本組治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后IL6、IL2、TNFα、INFγ水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.22組NO、ET1、SOD、MDA比較

2組患者治療前NO、ET1、SOD、MDA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組ET1、MDA水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NO、SOD水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組ET1、MDA水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NO、SOD水平上升更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.32組CD4+、CD4+/CD8+、CD3+、CD8+比較

2組患者治療前CD4+、CD4+/CD8+、CD3+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，CD4+、CD4+/CD8+、CD3+水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），CD8+水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后上述指標(biāo)變化更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.42組心肌酶比較

治療前，2組患者AST、LDH、CK、CKMB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;經(jīng)過治療后，AST、LDH、CK、CKMB水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后上述指標(biāo)變化更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.52組臨床療效比較

觀察組的治療總有效率為91.89%，對照組的治療總有效率為78.38%，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3討論

VMC是由病毒感染引起的一種心肌局灶性或彌漫性病變[7]。研究認(rèn)為，VMC是一個多因素參與的復(fù)雜過程，包括病毒感染對心肌的損害、細(xì)胞免疫、自由基的作用以及多種細(xì)胞因子等介導(dǎo)的心肌損害和微血管損傷[8]。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體最主要的免疫活性細(xì)胞。病毒感染后，急性期觸發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)宿主對病毒的免疫和防御功能。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是本病的重要因素之一。這種細(xì)胞免疫主要是CD4+T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子引起的炎性反應(yīng)及CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)[9]。

VMC急性期大量炎性細(xì)胞壞死可刺激產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，如INFγ、TNFα、IL2、IL6等，各細(xì)胞因子相互作用形成網(wǎng)絡(luò)[10]。近年來隨著自由基生物學(xué)與自由基醫(yī)學(xué)對自身免疫性疾病的進(jìn)一步研究，VMC的氧自由基損傷已成為一個研究熱點。研究已證實，氧自由基（Oxygen Free Radicals，OFR）對心血管系統(tǒng)的損害，OFR參與了心肌炎、心力衰竭、克山病和冠心病等多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程，尤其在VMC的過氧化損害中起重要作用[1112]。OFR可作用于生物膜中多不飽和脂肪酸引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷細(xì)胞膜，導(dǎo)致心力衰竭。

VMC歸于“心悸”“胸痹”范疇，其初得之，風(fēng)熱毒邪，侵犯肺衛(wèi)，不得宣散，由表入里，致肺經(jīng)郁熱。由于心肺同居上焦，肺朝百脈，與心脈相通，故肺經(jīng)郁熱，浸淫于心，邪熱毒邪消灼心陰，耗傷心氣，故每見于外感之時或稍后，漸感心慌、胸悶、氣短、動則加劇之心傷征象。痰熱互結(jié)是導(dǎo)致胸痹、心悸的主要病理因素[13]。VMC的致病因素為痰熱，痰濁久即可化為熱，痰熱中阻，犯至心胸之區(qū)，致機(jī)體清陽不展，心脈閉阻，氣機(jī)不暢而發(fā)心痛。臨床治療原則為清熱瀉火、消痰散結(jié)、散瘀活血。小陷胸湯由黃連、半夏、瓜蔞組成，方出《傷寒論》，具有清熱化痰、寬胸散結(jié)之功效;丹參飲由丹參、檀香、砂仁組成，方出《時方歌括》，能活血行氣、祛瘀止痛。在經(jīng)方基礎(chǔ)上加用郁金、佛手、川芎、桂枝、炙甘草，并奏化痰祛瘀、活血通絡(luò)、通脈降濁之功。郁金辛苦寒，清心開竅解郁，佛手辛苦溫，疏肝解郁，燥濕化痰，郁金與佛手共奏活血行氣止痛之功;川芎辛溫，歸肝膽心包經(jīng)，活血行氣，疏風(fēng)止痛，辛甘溫，歸心肺膀胱經(jīng)，發(fā)汗解肌;川芎與桂枝同為溫性，以防小陷胸湯中瓜蔞、黃連苦寒太過，二藥活血行氣通經(jīng)脈;佐以少量人參，人參性甘微苦微溫，補(bǔ)正氣以祛邪。甘草為使，性甘平味苦，益氣補(bǔ)中，祛痰，緩急止痛，兼能調(diào)和諸藥。諸藥配伍，共奏豁痰開結(jié)，活血化瘀之功效[14]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，丹參具有抗炎、抗氧化的功效，其可改善心肌收縮力，同時還具有調(diào)節(jié)免疫功能，增加冠脈血流，降低心肌耗氧量，抑制脂質(zhì)過氧化等多渠道綜合作用而達(dá)到治療VMC的目的[1516]。瓜萎具有改善血管內(nèi)皮功能，降低炎性反應(yīng)遞質(zhì)及氧自由基水平，抗心律失常等作用，對缺血心肌具有保護(hù)作用[17];郁金可發(fā)揮抗炎，增強(qiáng)心肌收縮力，促進(jìn)受損心肌細(xì)胞再生作用，從郁金中提取的鎂鉀絡(luò)合物有一定的抗心律失常作用[18]。ET1可拮抗NO的擴(kuò)血管作用，二者平衡存在可調(diào)節(jié)血管收縮舒張功能，NO適度升高，ET1降低，可以改善血小板活性，從而改善血管內(nèi)皮功能。丙二醛（MDA）水平可反映氧自由基損傷組織的程度，超氧化物歧化酶（SOD）是一種抗氧化酶，具有抵抗自由基損傷的作用。本研究結(jié)果表明，觀察組的臨床治療有效率明顯高于對照組，血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平低于對照組，觀察組NO、SOD水平高于對照組，ET1、MDA水平低于對照組，觀察組CD4+、CD4+/CD8+、CD3+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，與對照組比較，觀察組AST、LDH、CK、CKMB水平降低程度更明顯。表明小陷胸湯合丹參飲加減可通過降低血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，抗氧化，改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)免疫功能，從而提高痰熱互結(jié)型VMC患者的臨床治療效果。

參考文獻(xiàn)

[1]Wu T，Xie Y，Huang J，et al.The Optimal Intervention Time of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Ameliorating Cardiac Fibrosis Induced by Viral Myocarditis：A Randomized Controlled Trial in Mice[J].Stem Cells Int，2017，2017：3258035.

[2]Baksi AJ，Kanaganayagam GS，Prasad SK.Arrhythmias in viral myocarditis and pericarditis[J].Card Electrophysiol Clin，2015，7（2）：269281.

[3]Zhou L，He X，Gao B，et al.Inhibition of Histone Deacetylase Activity Aggravates Coxsackievirus B3Induced Myocarditis by Promoting Viral Replication and Myocardial Apoptosis[J].J Virol，2015，89（20）：1051210523.

[4]劉洪坤.基于臨床證據(jù)的中藥復(fù)方治療病毒性心肌炎組方用藥規(guī)律研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[5]陳浩珠.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：12781284.

[6]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：3738.

[7]Pollack A，Kontorovich A R，F(xiàn)uster V，et al.Viral myocarditisdiagnosis，treatment options，and current controversies[J].Nat Rev Cardiol，2015，12（11）：670680.

[8]孫鶴，于建才，赫嘉惠，等.病毒性心肌炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（21）：38683870.

[9]徐海鷹，王寧夫，于忠，等.病毒性心肌炎患者細(xì)胞免疫功能檢測的臨床價值[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（14）：30593060.

[10]張新民，陳鵬，葉盛，等.蛋白酶體抑制劑減少病毒性心肌炎小鼠炎癥因子IL6和TNFα的表達(dá)[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2017，22（4）：406411.

[11]馮輝，陳相健.丹參注射液對病毒性心肌炎的療效及其抗氧自由基的作用[J].中國生化藥物雜志，2014，34（7）：8183.

[12]梁文寶，陳簡.丹參注射液輔助治療病毒性心肌炎的抗炎及抗氧自由基的效應(yīng)研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22（15）：16301632，1636.

[13]姚玥含.張明雪教授運用《傷寒論》六經(jīng)辨證治療病毒性心肌炎研究[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[14]王菲菲.基于病毒性心肌炎文獻(xiàn)分析的中醫(yī)證候計量診斷及用藥規(guī)律研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[15]項婷.丹參酮ⅡA磺酸鈉對肝癌術(shù)后患者抗炎作用的臨床研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[16]高山山.基于UPLC QTOF/MS的丹參中單體化合物抗炎作用的代謝組學(xué)研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[17]馬躍平.瓜蔞仁及瓜蔞霜的藥理作用比較[C].成都：2010中藥炮制技術(shù)、學(xué)術(shù)交流暨產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇論文集，2010：4.

[18]王穎.中藥郁金、姜黃、莪術(shù)的化學(xué)成分比較研究[D].重慶：重慶大學(xué)，2014.

（2018-02-28收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）