農(nóng)村立 郭塹 韋秋芳 黃金麗 彭雪寒

【摘要】 目的 探討慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染孕婦產(chǎn)后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）異常的相關(guān)影響因素。方法 回顧性分析476例慢性HBV感染孕婦的臨床資料， 對孕婦的年齡、產(chǎn)次、分娩方式、乙型肝炎e抗原（HBeAg）表達(dá)情況、乙型肝炎病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）載量、孕期ALT情況與產(chǎn)后ALT異常進(jìn)行相關(guān)性分析， 通過單因素分析和多因素分析確定產(chǎn)后ALT異常的相關(guān)危險因素。結(jié)果 相關(guān)因素分析顯示， 孕期ALT異常和HBeAg陽性與阻斷組中產(chǎn)后ALT異常呈正相關(guān)（r=0.604、0.275， P=0.000、0.000<0.05）;治療組中未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)因素;孕期ALT異常， 基線HBV DNA和HBeAg陽性與無治療組中產(chǎn)后ALT異常呈正相關(guān)（r=0.846、0.216、0.119， P=0.000、0.000、0.026<0.05）;孕期ALT異常， 基線HBV DNA和HBeAg陽性與所有三組中產(chǎn)后ALT異常呈正相關(guān)（r=0.736、0.148、0.125， P=0.000、0.001、0.006<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示， 阻斷組中與產(chǎn)后ALT異常相關(guān)的獨立影響因素是孕期ALT異常（預(yù)測準(zhǔn)確率90.2%， 模型擬合χ2=44.190， P=0.000<0.05）;無治療組中的獨立影響因素是孕期ALT異常（預(yù)測準(zhǔn)確率95.8%， 模型擬合χ2=148.821， P=0.000<0.05）;所有三組的獨立影響因素是孕期ALT異常、基線HBV-DNA和HBeAg陽性（預(yù)測準(zhǔn)確率94.3%， 模型擬合χ2=212.279， P=0.000<0.05）。結(jié)論 對于孕期肝功能異常， 高病毒載量、HBeAg陽性的慢性HBV感染孕婦， 產(chǎn)后應(yīng)該嚴(yán)密隨訪肝功能和HBV-DNA載量， 必要時給予抗病毒治療。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎病毒;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;妊娠;母嬰傳播;相關(guān)影響因素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.21.031

對于慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染孕婦產(chǎn)后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase， ALT）異常的相關(guān)影響因素較為復(fù)雜[1]， 尤其是對于需要接受核苷類藥物進(jìn)行孕期乙肝母嬰阻斷的人群， 治療時間和停藥時機(jī)是否影響產(chǎn)后ALT異常值得進(jìn)一步研究[2， 3]。為此本文選取476例慢性HBV感染孕婦， 分析慢性HBV感染孕婦產(chǎn)后ALT異常的相關(guān)影響因素?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2015年1月～2018年6月在廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院產(chǎn)檢、分娩并完成產(chǎn)后隨訪24周的慢性HBV感染孕婦的臨床資料。所有孕婦均為慢性HBV感染患者， 診斷均符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]， 并排除合并下列疾病：甲型、丙型、戊型等其他肝炎病毒感染， 酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、肝硬化、原發(fā)性肝癌、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染等其他疾病。患者年齡22～40歲， 平均年齡（29.76±3.84）歲。根據(jù)患者是否接受核苷（酸）類似物抗病毒治療和抗病毒治療的目的分為阻斷組（164例）、治療組（48例）與無治療組（264例）， 阻斷組以阻斷為目的僅孕中晚期服用抗病毒藥物[5]， 治療組以治療慢性乙型肝炎為目的產(chǎn)后繼續(xù)服用抗病毒藥物[4]， 無治療組孕期及產(chǎn)后未接受抗病毒治療。

1. 2 方法 收集所有慢性HBV感染孕婦的臨床資料， 包括性別、年齡、產(chǎn)次、分娩方式， 隨訪期間檢測患者的肝功能， 腎功能， 肌酶指標(biāo)， HBV-DNA定量， HBV血清標(biāo)志物。

1. 2. 1 隨訪管理 符合納入條件的慢性HBV感染孕婦， 孕12周產(chǎn)檢建卡時檢測HBV血清標(biāo)志物、HBV-DNA載量和肝功能， 隨后每4周隨訪檢查肝功能、HBV-DNA載量， 持續(xù)至產(chǎn)后24周。

1. 2. 2 核苷（酸）類似物藥物的應(yīng)用 對于HBV-DNA≥106 IU/ml的慢性HBV感染孕婦， 根據(jù)個人意愿選擇在孕24周接受替比夫定（telbivudine， LdT）或替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate， TDF）阻斷治療， 服藥至分娩， 產(chǎn)后停藥正常母乳喂養(yǎng)。對于低病毒載量（HBV-DNA<106 IU/ml）則不予以抗病毒干預(yù)。對于以治療慢性乙型肝炎為目的慢性HBV感染孕婦， 孕期及產(chǎn)后均服用LdT或TDF接受抗病毒治療， 產(chǎn)后無母乳喂養(yǎng)。

1. 2. 3 分娩管理 由產(chǎn)科根據(jù)孕婦情況決定分娩方式;新生兒出生后立刻轉(zhuǎn)移至復(fù)蘇臺， 迅速脫離污染環(huán)境， 徹底清除體表的血液、粘液和羊水;處理臍帶前再次清理臍帶表面的血液等污染物后按照操作規(guī)程安全斷臍。

1. 2. 4 嬰兒免疫 嬰兒出生6 h內(nèi)在大腿前部外側(cè)肌肉或上臂三角肌內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白 200 IU;同時在另一側(cè)大腿前部外側(cè)肌肉或上臂三角肌內(nèi)注射重組酵母乙肝疫苗10 μg，?在嬰兒1個月齡， 6個月齡分別注射第2針和第3針重組酵母乙肝疫苗各10 μg。

1. 3 檢測方法 采用Roche Modular ISE DP全自動生物化學(xué)分析儀檢測血清生化學(xué)指標(biāo);采用上海新波生物技術(shù)有限公司的時間分辨熒光檢測儀檢測HBV血清標(biāo)志物， 試劑由蘇州新波生物技術(shù)有限公司生產(chǎn);采用PCR熒光探針法測定HBV-DNA定量， 檢測儀器為美國ABI 7300型實時熒光定量PCR儀， 試劑由中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司生產(chǎn)。

1. 4 觀察指標(biāo) 比較三組孕婦隨訪期間的臨床資料、孕期及產(chǎn)后ALT異常情況， 分析產(chǎn)后ALT異常相關(guān)因素及獨立影響因素。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 計數(shù)資料以率（%）表示， 組間均數(shù)比較采用方差分析， 變量間相關(guān)密切程度采用相關(guān)分析， 多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組孕婦隨訪期間的臨床資料比較 三組年齡、初產(chǎn)比例、順產(chǎn)比例、孕期平均ALT水平比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;三組基線HBV-DNA水平、HBeAg陽性比例、產(chǎn)后平均ALT比較， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 三組孕婦孕期及產(chǎn)后ALT異常情況 阻斷組孕期ALT異常11例（6.71%）， 產(chǎn)后ALT異常27例（16.46%）;治療組孕期ALT異常1例（2.08%）， 產(chǎn)后ALT異常2例（4.17%）;無治療組孕期ALT異常42例（15.91%）， 產(chǎn)后ALT異常43例（16.29%）。三組孕期ALT異常比例比較， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;三組產(chǎn)后ALT異常比例比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2. 3 產(chǎn)后ALT異常相關(guān)因素分析 相關(guān)因素分析顯示， 孕期ALT異常和HBeAg陽性與阻斷組中產(chǎn)后ALT異常呈正相關(guān)（r=0.604、0.275， P=0.000、0.000<0.05）;治療組中未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)因素;孕期ALT異常， 基線HBV DNA和HBeAg陽性與無治療組中產(chǎn)后ALT異常呈正相關(guān)（r=0.846、0.216、0.119， P=0.000、0.000、0.026<0.05）;孕期ALT異常， 基線HBV DNA和HBeAg陽性與所有三組中產(chǎn)后ALT異常呈正相關(guān)（r=0.736、0.148、0.125， P=0.000、0.001、0.006<0.05）。

2. 4 產(chǎn)后ALT異常多因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示， 阻斷組中與產(chǎn)后ALT異常相關(guān)的獨立影響因素是孕期ALT異常（預(yù)測準(zhǔn)確率90.2%， 模型擬合χ2=44.190， P=0.000<0.05）;無治療組中的獨立影響因素是孕期ALT異常（預(yù)測準(zhǔn)確率95.8%， 模型擬合χ2 =148.821， P=0.000<0.05）;所有三組的獨立影響因素是孕期ALT異常， 基線HBV-DNA和HBeAg陽性（預(yù)測準(zhǔn)確率94.3%， 模型擬合χ2=212.279， P=0.000<0.05）。見表2。

3 討論

有研究表明， 對于高病毒載量的慢性HBV感染孕婦在妊娠中晚期接受抗病毒治療不僅安全有效， 還可降低圍生期新生兒感染HBV的風(fēng)險， 有望實現(xiàn)乙肝母嬰零傳播。但對于妊娠中晚期短期的抗病毒治療是否會導(dǎo)致產(chǎn)后肝功能異常風(fēng)險增加存在爭議[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)， 不論孕期是否接受抗病毒治療， 孕期肝功能異常是與產(chǎn)后肝功能異常相關(guān)的重要獨立影響因素， 同時還與孕婦的HBV-DNA載量和HBeAg陽性相關(guān)， 提示孕期肝功能異常、高病毒載量和HBeAg陽性是導(dǎo)致慢性HBV感染孕婦產(chǎn)后肝功能異常的危險因素。

分組觀察不同抗病毒方式對于產(chǎn)后肝功能的影響， 對于需要長期接受抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦不論孕期還是產(chǎn)后， 發(fā)生肝功能異常的比例（2.08% VS 4.17%）都偏低， 提示抗病毒治療能夠為慢性HBV感染孕婦在孕期和產(chǎn)后維持肝功能正常上獲得益處。而在妊娠中晚期以乙肝母嬰阻斷為目的短期抗病毒治療， 孕期發(fā)生肝功能異常的比例（6.71%）較低， 產(chǎn)后停藥發(fā)生肝功能異常的比例（16.46%）有所增加， 但與未接受抗病毒治療的產(chǎn)后肝功能異常發(fā)生率（16.29%）相當(dāng)（P=0.492>0.05）， 提示妊娠中晚期短期抗病毒治療并未明顯增加慢性HBV感染孕婦產(chǎn)后肝功能異常的風(fēng)險， 同時有助于提高妊娠中晚期肝功能正常的比例。

綜上所述， 慢性HBV感染孕婦孕期肝功能異常是預(yù)測產(chǎn)后肝功能異常的重要危險因素， 尤其對于高病毒載量、HBeAg陽性的慢性HBV感染， 產(chǎn)后應(yīng)該嚴(yán)密隨訪肝功能和HBV-DNA載量， 必要時給予抗病毒治療。

參考文獻(xiàn)

[1] 沈瑤， 張曉慧， 陳煜. 乙型肝炎母嬰阻斷現(xiàn)行方案的爭議和應(yīng)重視的問題. 臨床肝膽病雜志， 2015， 31（4）：157-160.

[2] 賈濤， 王銳. 乙型肝炎病毒母嬰阻斷研究進(jìn)展及對策. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志， 2016， 50（2）：197-200.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會， 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）. 中華肝臟病雜志， 2015， 23（12）：888-905.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組. 乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第1版）. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 18（5）：321-325.

[5] 乙型肝炎病毒感染女性生育管理委員會. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家共識. 中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）， 2014， 8（1）：104-107.

[收稿日期：2019-04-18]