姚 洋 綜述 張艷橋 審校

據(jù)統(tǒng)計目前我國胃癌總體發(fā)病率及死亡率均位居第二，僅次于肺癌。男性胃癌患者發(fā)病率及死亡率排第二位，女性胃癌患者發(fā)病率排名第三，位于乳腺癌及肺癌之后，死亡率排在第二位，位于肺癌之后[1]。然而在胃癌傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療及靶向治療后其5年生存率仍很低[2]。加之我國胃癌發(fā)現(xiàn)多處于晚期，所以尋找新的治療方法迫在眉睫。最近新興的免疫治療可能給胃癌患者帶來新的希望。

免疫治療是指利用機體自身的免疫功能對抗腫瘤的治療方法，包括免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitor，ICI)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)、嵌合抗原受體T細胞(Chimeric antigen recep tor T cells，CAR-T)及T細胞受體嵌合型T細胞(T cell receptor-modified T cell，TCR-T)等免疫療法，在多種腫瘤的治療中均取得了一定療效[3]。免疫檢查點抑制劑是一類免疫調(diào)節(jié)因子，通過與T細胞表面免疫負性調(diào)節(jié)因子結(jié)合，阻斷其負性調(diào)節(jié)作用，增強免疫細胞活性。該治療方法已在晚期黑色素瘤、小細胞肺癌及尿路上皮癌中取得良好的成果[4-5]。本文主要對胃癌免疫檢查點抑制劑的作用機制及相關(guān)臨床研究進行綜述。

1 免疫檢查點抑制劑作用機制

正常人體免疫T細胞在共刺激及共抑制因子(免疫檢查點)共同調(diào)節(jié)下，發(fā)揮正性及負性調(diào)節(jié)機制。免疫檢查點在免疫負性調(diào)節(jié)機制中發(fā)揮重要作用，保證免疫調(diào)節(jié)維持在適當(dāng)范圍內(nèi)，一方面對自身抗原免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反應(yīng)過度激活，造成自身組織損傷。共刺激因子使免疫系統(tǒng)具有識別并攻擊腫瘤的能力，但因腫瘤微環(huán)境包括來自于腫瘤細胞或免疫細胞本身的因素等各種機制使免疫細胞活性降低甚至失活，失去其效應(yīng)功能，從而介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。其中一個很重要的機制是腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞上調(diào)免疫檢查點，導(dǎo)致抗腫瘤的T細胞失能[6-8]。目前研究廣泛的免疫檢查點包括細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)及程序性細胞死亡蛋白-1(Programmed death-1，PD-1)及其配體(Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)。

CD28受體為T細胞主要的共刺激因子，其與表達在抗原遞呈細胞(Antigen presenting cells，APCs)如樹突狀細胞以及單核細胞上的CD80及CD86配體結(jié)合，加強T細胞受體(T cell receptor，TCR)的信號通路，提高T細胞活性。但在腫瘤組織中，大量存在一類調(diào)節(jié)性T細胞(CD4+T細胞)，高度表達CTLA4。過表達的CTLA4與CD80(B7-1)及CD86(B7-2)的親和力高于CD28。通過競爭性結(jié)合CD80、CD86達到抑制CD28共刺激因子的作用，降低T細胞活性[5，9]。目前認(rèn)為CTLA4是T細胞應(yīng)答的負反饋調(diào)節(jié)的經(jīng)典分子。

PD-1受體是共抑制性受體，與配體PD-L1或PD-L2結(jié)合。PD-1可表達于活化T細胞、B細胞、樹突狀細胞、單核細胞和自然殺傷T細胞表面。PD-L1和PD-L2在多種組織中組成性表達，也可在多種腫瘤中表達，包括胃癌[5]。在腫瘤組織中，PD-1與PD-L1/PD-L2結(jié)合，可募集酪氨酸磷酸酶SHP2，進而導(dǎo)致TCR信號通路上多個關(guān)鍵分子去磷酸化，抑制T細胞的增殖和活性，負性調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制和腫瘤的生長[10]。免疫檢查點抑制劑的作用機制就是阻斷檢查點與其配體的結(jié)合打破免疫耐受，增強免疫細胞活性，促進腫瘤細胞的免疫清除。

2 免疫檢查點抑制劑相關(guān)研究進展

2.1 靶向PD-1的免疫檢查點抑制劑

2.1.1 帕博利珠單抗(Pembrolizumab) Pembrolizumab是一種選擇性的、人源化IgG 4抗PD-1單克隆抗體，旨在與PD-1結(jié)合，從而阻斷PD-1與其配體之間的相互作用。KEYNOTE-012(NCT 01848834)是一項評估抗PD-1抗體Pembrolizumab在PD-L1表達陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌(GC/GEJC)患者中的安全性和活性的研究。此研究奠定了Pembrolizumab用于胃癌治療的基礎(chǔ)。研究共納入39名患者，以Pembrolizumab10 mg/kg每2周一次靜脈給藥，持續(xù)給藥24個月，或直到疾病進展、死亡或不可接受的毒性結(jié)束。研究結(jié)果顯示53.1%的患者有靶病灶的縮小，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為22%，中位應(yīng)答持續(xù)時間為40周(20～48周)。其中位無進展生存期為1.9個月，6個月無進展生存率為26%。中位生存期為11.4個月，6個月生存率為66%，12個月生存率為42%。研究人群中的總體毒性類似于以前報道的在其他晚期惡性腫瘤患者中對Pembrolizumab的毒性，沒有意外的毒性發(fā)生，3級以上治療相關(guān)副作用(Treatment-related adverse events，TRAE)發(fā)生率為13%。此外，沒有永久停用或死亡歸咎于Pembrolizumab治療。從作用機制上看，Pembrolizumab可引起部分免疫不良反應(yīng)，但除1例4級肺炎(與放療無關(guān))和1例3級甲狀腺功能減退外，其余均為1～2級。以上數(shù)據(jù)表明Pembrolizumab是安全的，并且具有抗腫瘤活性[11]。

基于KEYNOTE-012良好的研究成果，研究者們設(shè)計并發(fā)起了KEYNOTE-059(NCT02335411)研究。這是一項針對Pembrolizumab用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的2期研究。研究將納入患者分為3個隊列，隊列1納入標(biāo)準(zhǔn)為接受2線或以上治療失敗的(Her-2陽性接受Her-2治療)無論PD-L1與Her-2表達狀態(tài)與否的晚期胃癌患者，共納入259例，給予Pembrolizumab以200 mg每3周一次靜脈注藥，隊列2納入標(biāo)準(zhǔn)為初始治療的無論PD-L1表達狀態(tài)與否Her-2表達陰性的晚期胃癌患者，共納入25例，給予Pembrolizumab 200 mg每3周一次聯(lián)合5-Fu/卡培他濱+順鉑6個周期化療，隊列3納入標(biāo)準(zhǔn)為HER-2陰性PD-L1表達陽性的初始治療胃癌晚期患者，共納入31例，給予Pembrolizumab以200 mg每3周一次靜脈注藥。結(jié)果顯示隊列1組患者ORR為12%，其中在PD-L1表達陽性腫瘤患者中為16%，PD-L1陰性腫瘤患者中為6%。該隊列的結(jié)果導(dǎo)致美國食品和藥物管理局(FDA)加速批準(zhǔn)Pembrolizumab用于晚期Pd-L1+GC/GEJC患者的3線治療。隊列2中總ORR為60%，其中PD-L1陽性腫瘤患者中為69%，PD-L1陰性腫瘤患者中為38%。隊列3總ORR為26%。隊列1、2、3的中位無進展生存期(Progression-free survival，PFS)分別為2個月、7個月和3個月，中位總生存期(Overall survival，OS)分別為6個月、13.8個月和20.7個月。隊列1、2、3中的3級以上TRAE發(fā)生率分別為18%、76%和23%。結(jié)果表明在晚期GC/GEJC患者中，單用Pembrolizumab和Pembrolizumab聯(lián)合化療具有可管理的安全性和良好的抗腫瘤活性[12-14]。KEYNOTE-061(NCT02370498)為一項既往接受含鉑及氟尿嘧啶一線化療后病情進展的PD-L1陽性(CPS≥1%)晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的Ⅲ期臨床研究，對比Pembrolizumab(200 mg，每3周一次，直至治療2年)或標(biāo)準(zhǔn)劑量的紫杉醇的患者OS和PFS。結(jié)果顯示Pembrolizumab治療組中位OS為9.1個月，紫杉醇化療組為8.3個月。Pembrolizumab治療組中位PFS為1.5個月，紫杉醇化療組為4.1個月。在總的患者群體中，3～5級TRAE發(fā)生率，Pembrolizumab治療組(n=294)為14%，紫杉醇化療組(n=276)為35%。上述數(shù)據(jù)顯示，用于PD-L1陽性(CPS≥1%)晚期胃癌或胃食管交界癌二線治療時，與紫杉醇化療相比，Pembrolizumab沒有顯著改善OS，但具有更好的安全性[15-16]。目前仍有相關(guān)Pembrolizumab用于GC/GEJC治療的臨床試驗正在進行，KEYNOTE-062一項Ⅲ期臨床試驗，目的旨在研究對比晚期GC/GEJC患者傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合Pembrolizumab治療的有效性。現(xiàn)KEYNOTE-062的注冊已經(jīng)完成。

2.1.2 納武單抗(Nivolumab) Nivolumab是一種PD-1免疫檢查點抑制劑。ATTRACTION-2是一項Ⅲ期臨床實驗，旨在評估二線或以上化療方案治療的進展期胃或胃食管結(jié)合部癌患者應(yīng)用Nivolumab的療效和安全性。共入組493例患者，按2∶1比例隨機分配入每2周接受3 mg/kg的Nivolumab或安慰劑組，研究結(jié)果顯示Nivolumab組的中位OS為5.26個月，ORR為11.2%，而安慰劑組中位OS為4.14個月，ORR為0。3級以上TRAE發(fā)生率分別為11.5%和5.5%。該研究的主要終點已經(jīng)達到：與安慰劑組相比，Nivolumab組患者的OS明顯延長[17]。根據(jù)這項試驗，日本衛(wèi)生、勞動和福利部于2017年9月批準(zhǔn)了Nivolumab用于化療后無法切除的晚期或復(fù)發(fā)胃癌的治療。

CheckMate-032是一項開放性Ⅰ/Ⅱ期隊列研究，旨在評估不同劑量與給藥方案的Nivolumab單藥治療和Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合治療對晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的安全性和療效。共納入160例患者，大部分患者曾接受二線治療。160例患者被分為三組：Nivolumab單藥治療3 mg/kg組；Nivolumab 1 mg/kg與Ipilimumab 3 mg/kg聯(lián)合治療組；Nivolumab 3 mg/kg與Ipilimumab 1 mg/kg聯(lián)合治療組。三組的ORR分別為12%、24%和8%，中位OS分別為6.2個月、6.9個月和4.8個月，3級以上的TRAE發(fā)生率分別為17%、47%及27%。在有效性評估的患者中，總ORR為14%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為32%。在OS方面，目前仍有4例患者繼續(xù)治療，進一步的數(shù)據(jù)未呈現(xiàn)。因此，仍需進一步的研究。研究表明，在進展/轉(zhuǎn)移性胃癌治療中，Nivolumab單藥治療與Nivolumab/Ipilimumab聯(lián)合治療不良事件的發(fā)生率較以前報道并無差異，并且聯(lián)合用藥有望改善化療耐受患者的治療效果及OS[18-19]。

2.2 靶向PD-L1的免疫檢查點抑制劑

2.2.1 Avelumab Avelumab為一種全人源化的抗PD-L1IgG1抗體，在JAVELIN(NCT01772004)研究中，抗PD-L1藥物Avelumab單藥用于胃或胃食管結(jié)合部腺癌的一線維持治療或二線治療，分別入組55例和20例患者，接受10 mg/kg每2周一次劑量的Avelumab，直到疾病進展、不可耐受的毒性或患者退出?？偟腛RR為7.3%，DCR為47.3%。在一線維持和二線治療的患者中，DCR分別為57.3%和29.0%，中位PFS分別為12周和6周。結(jié)果顯示Avelumab單藥在接受這兩種治療模式的未經(jīng)選擇的GC/GEJ患者中表現(xiàn)出可接受的安全性和前景可觀的臨床活性[20]。

JAVELIN Gastric 100(NCT02625610)比較了Avelumab與亞葉酸鈣+5FU+奧沙利鉑(FOLFOX)或卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)治療晚期GC/GEJC和1線誘導(dǎo)化療后無疾病進展患者的療效的研究。本試驗的假設(shè)是，Avelumab可在1線化療誘導(dǎo)的免疫原性啟動和腫瘤縮小后提供持久的抗腫瘤活性，并可減輕化療或聯(lián)合治療的毒性。主要終點是PFS和OS，現(xiàn)招募工作已完成[21]。

JAVELIN Gastric 300(NCT02625623)是一項Ⅲ期全球隨機試驗，對比研究Avelumab與化療方案(紫杉醇或伊立替康)對晚期GC/GEJC或2線治療方案后復(fù)發(fā)的患者，無論Pd-L1表達與否的療效。據(jù)報道，在一份新聞稿中，該試驗沒有達到Avelumab相對于化療的OS的主要終點[22]。雖然還在等待KEYNOTE-061和JAVELIN Gastric 300 Ⅲ期試驗的全部細節(jié)，但報告的結(jié)果表明，抗PD-1/PD-L1單藥治療并不比化療更好。

2.2.2 德瓦魯單抗(Durvalumab) Durvalumab是一種人源化的抗PD-L1蛋白單克隆抗體，能直接結(jié)合PD-L1蛋白，并抑制它與T細胞表面的PD-1蛋白結(jié)合。使腫瘤細胞無法利用PD-L1/PD-1途徑逃避免疫系統(tǒng)的追殺，從而激活免疫系統(tǒng)，殺傷腫瘤細胞。據(jù)報道，在一項I期試驗中，28例治療過的GC/GEJC患者在接受了Durvalumab(抗PD-L1)治療后獲得了數(shù)據(jù)3級以上TRAE的發(fā)生率為17%[23]。在另一項對晚期GC/GEJC患者的Ⅱ期研究中，也評估了Durvalumab作為維持治療的療效(NCT 02678182)，但迄今尚未有任何數(shù)據(jù)報告[21]。

2.3 靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑

2.3.1 易普利姆瑪單抗(Ipilimumab) Ipilimumab為一種通過抑制CTLA-4受體與配體的結(jié)合來增強T細胞活化和效應(yīng)T細胞的腫瘤浸潤和活性的單克隆抗體。NCT01585987是一項比較1線鉑類加氟尿嘧啶化療后序貫Ipilimumab對比最佳支持治療(Best supportive care，BSC)在不可切除的局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者中療效的隨機開放標(biāo)簽的雙臂Ⅱ期臨床研究。入組患者隨機分入兩組，一組接受Ipilimumab 10 mg/kg每3周一次，4個療程隨后Ipilimumab 10 mg/kg每12周一次直到治療滿3年，一組接受BSC。主要終點為免疫相關(guān)的無進展生存(irPFS)；次要終點為改良的WHO標(biāo)準(zhǔn)(mWHO)定義的PFS以及OS。在中期分析時，Ipilimumab和最佳支持治療組irPFS分別為2.9個月和4.9個月(P=0.1)。未觀察到Ipilimumab組對比BSC組得到irPFS的改善。治療相關(guān)的不良事件(Adverse event，AEs)發(fā)生率分別為72%(Ipilimumab組)以及56%(BSC組)。在中位生存期上看，兩組治療效果沒有差異(12.1個月ipilimumab組vs. 12.7個月最佳支持治療組)。3級以上TRAE的發(fā)生率分別為23%和9%(P<0.05)。很遺憾，這是一項陰性結(jié)果。兩組的irPFS接近，中位OS均為1年左右。AEs與其他Ipilimumab研究中的一致[24]。

2.3.2 曲美母單抗(Tremelimumab) 與Ipilimumab相似，Tremelimumab是一種完全人源抗CTLA-4IgG2型單克隆抗體。通過與CTLA-4結(jié)合阻礙其與配體的相互作用，從而達到T細胞活化及增值的目的。一項評估Tremelimumab作為二線藥物治療晚期胃及食管腺癌療效的Ⅱ期臨床研究，入組18例患者，有效率為5%(1位)，中位總生存期為4.8個月，中位疾病進展時間(Time to progression，TTP)為2.83月?？梢哉f整體療效并不如意。但是其中唯一一個有效的患者目前仍在接受治療，時間長達32.7個月，這是超出很多人預(yù)期的生存期[25]。

3 小結(jié)與展望

據(jù)目前的研究情況來看，抗PD-1右胃癌三線及以上治療中的地位可以基本確立。免疫治療極有可能開啟胃癌治療的新篇章。PD-1或抗PD-L1單獨或聯(lián)合抗CTLA 4治療對胃癌患者顯示出更大的希望。能否參與、以怎樣的治療模式參與胃癌其它方面的治療，有待于后續(xù)臨床研究的結(jié)果出爐。同時，需要做更多的工作來探索和驗證與免疫治療反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)記物，從新療法中獲得最有價值的結(jié)果。篩選目標(biāo)人群、有選擇性地聯(lián)合用藥，最大程度提高胃癌治療效果。