陳宏博 余增榮 丁小凡 綜述 肖 林 審校

盆腔惡性腫瘤如直腸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等為我國十大常見惡性腫瘤[1]。放射治療在盆腔腫瘤綜合治療中占據(jù)著重要的地位。成年人中盆腔骨髓約占全身骨髓的40%[2]，為主要造血器官。放射線對盆腔骨髓造血干細胞及骨髓間充質干細胞、骨髓內(nèi)在的脈管系統(tǒng)與微環(huán)境等損傷所造成的血液學毒性使很大一部分患者并不能很好執(zhí)行標準放化療模式[3-4]；另一方面，同期化療的加入進一步增加了骨髓抑制風險，也降低了盆腔外骨髓的代償反應，進而降低放化療耐受性、增加繼發(fā)性感染及死亡風險[5-7]。白細胞或中性粒細胞下降雖可以用粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等對癥支持，但G-CSF的應用有可能通過ROS-p38-p16通路促進造血干細胞的老化進而加重射線誘發(fā)的長期骨髓損害[8]。盆腔骨髓受照射體積及劑量越大，則發(fā)生血液學毒性的風險也越高[9]。因此，有效減輕盆腔腫瘤放化療期間血液學毒性(Hematologic toxicity，HT)的方法就是找到與發(fā)生急性HT相關的盆腔受照射骨髓劑量-體積參數(shù)，進而指導放療計劃優(yōu)化、充分保護骨髓。適形調強放射治療(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)技術可最大限度保證凹形靶區(qū)劑量覆蓋的同時很好保護鄰近正常器官，目前已廣泛應用于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸癌等[10-13]。越來越多的研究顯示，盆腔惡性腫瘤如宮頸癌/子宮內(nèi)膜癌及直腸癌等IMRT治療模式下盆腔受照射骨髓(骼)的部分劑量-體積參數(shù)與放化療期間的HT存在顯著相關。

1 宮頸癌/子宮內(nèi)膜癌患者盆腔骨髓(骼)的劑量-體積參數(shù)與急性HT關系

研究顯示宮頸癌患者盆腔骨髓(骼)的部分劑量-體積參數(shù)與放化療期間急性HT相關。Mell等[14]將整個骨盆分為三個部分：(1)髂骨(Ilium)：從髂骨翼至股骨頭上端的整個髂骨部分；(2)下盆腔(Lower pelvis，LP)：包括恥骨(Pubes)、坐骨(Ischia)、髖臼(Acetabula)及近端股骨(股骨頭上界至坐骨結節(jié)部分)；(3)腰骶椎(Lumbosacral spine，LSS)：包含治療計劃靶區(qū)的腰椎椎體最上端至整個骶骨(具體示意圖見圖1)。將相應骨骼外輪廓作為其所含骨髓代替品。通過分析37例接受同期放化療的宮頸癌患者發(fā)現(xiàn)：盆腔骨髓V10≥90%的患者發(fā)生≥2級白細胞及中性粒細胞下降幾率顯著高于V10<90%的患者(73.7%vs. 11.1%，P<0.01；31.6%vs. 5.6%，P=0.09)；V30及V40與HT無相關性；腰骶椎及下骨盆的骨髓比髂骨骨髓有更強的相關性。Klopp等[15]分析了83例接受術后IMRT輔助放化療(50.4 Gy/28 F)的婦科腫瘤(40例宮頸癌，同期DDP40 mg/m2；43例子宮內(nèi)膜癌，單獨放療)患者：將治療計劃靶區(qū)上、下界范圍內(nèi)所有骨骼及雙側的股骨頭(不包括任何股骨)定義盆腔骨(圖2)，亦將相應整個骨骼外輪廓作為其所含骨髓代替品，結果顯示，對于宮頸癌患者而言，盆腔骨髓(骼)V40>37%的患者發(fā)生≥2級HT的幾率顯著高于V40≤37%的患者(75%vs. 40%，P=0.025)；盆腔骨髓(骼)平均劑量>34.1 Gy的患者發(fā)生≥2

級HT的幾率顯著高于平均劑量≤34.2 Gy的患者(74%vs. 43%，P=0.049)；盆腔骨髓(骼)V10、V20、V30與HT無相關性。Albuquerque等[16]采用類似Klopp[15]所用方法定義盆腔骨髓(骼)，通過分析40例接受IMRT+同期化療的宮頸癌患者資料發(fā)現(xiàn)：全盆腔骨骼V20與發(fā)生≥2級HT相關(r=0.8，P<0.0001)，若V20>80%，則發(fā)生≥2級HT的風險增加(OR=4.5，95%CI：1.08～18.69)，而患者的年齡、體重指數(shù)及有無輸血史與≥2級HT無關。Rose等[9]通過44例接受了輔助IMRT放療+同期化療的宮頸癌患者資料，分析了全盆腔骨髓(骼)劑量-體積參數(shù)與發(fā)生≥3級HT的關系，結果發(fā)現(xiàn)，全盆腔骨髓(骼)V10≥95%的患者發(fā)生≥3級白細胞減少風險顯著高于V10<95%的患者(68.8%vs. 24.6%，P<0.001)；全盆腔骨髓(骼)V20>76%的患者發(fā)生≥3級白細胞減少風險顯著高于V20≤76%的患者(57.7%vs. 21.8%，P=0.001)。

圖1 盆腔骨髓(骼)構成冠狀位示意圖Figure 1 Coronal schematic of pelvic bone marrow(bone)constitutesNote：yellow ilium；green lumbosacral spine；blue-lower pelvis.

圖2 盆腔骨髓勾畫的橫截面示意圖Figure 2 Pelvic bone marrow(bone)outline Note：red for bone marrow.

唐滟等[17]回顧性分析126例同期放化療的宮頸癌患者，盆腔骨髓勾畫包括髖骨、L5椎體、整個骶骨、髖臼、近端股骨上端，結果發(fā)現(xiàn)：全盆腔骨髓的V40<41%、V50<9%的患者治療期間發(fā)生3～4級HT的風險顯著降低，治療前血肌酐<65 μmol/L亦可減少發(fā)生≥3級HT的風險。高麗環(huán)等[18]收集了300例宮頸癌患者(174人接受同期放化療，126人接受單純放療)，骨盆勾畫包括腰骶骨、髂骨、坐骨、恥骨，多因素分析顯示患者的年齡(OR=4.02)、性別(OR=3.75)、腫瘤部位(OR=6.32)、病理類型(OR=4.20)、全骨盆骨髓的V10(OR=1.58)、V20(OR=1.63)、V30(OR=1.96)、V40(OR=1.84)是發(fā)生≥2級急性HT的獨立影響因素，全骨盆骨髓的V10≥90%、V20≥75%、V30≥59.2%、V40≥37%的患者發(fā)生≥2級HT更高的風險。

2 直腸癌患者盆腔骨髓(骼)的劑量-體積參數(shù)與急性HT關系

研究顯示術前同期放化療直腸癌患者中盆腔骨髓(骼)的部分劑量-體積參數(shù)與發(fā)生≥2級HT相關。Wan等[19]回顧性分析了93例接受術前IMRT(50 Gy/25 F)+同期卡培他濱(825 mg/m2，bid，d1-5×5周)治療的LARCs資料，盆腔骨髓(骼)的定義參照Mell等[14]方法，結果發(fā)現(xiàn)：腰骶椎骨髓(骼)V40≥60%的患者發(fā)生2級HT風險顯著高于V40<60%的患者(38.3%vs. 13%，P=0.005)，女性發(fā)生2級HT風險顯著高于男性(46.9%vs. 14.8%，P=0.001)。Wang等[20]前瞻性收集35例行術前IMRT放療(50 Gy/25 F)+同期卡培他濱(825 mg/m2，bid，d1-5×5周)+奧沙利鉑(50 mg/m2，qw)治療的LARCs，所有患者放療計劃均行盆腔MRI與CT融合，應用MRI的T1加權圖像鑒別盆腔活性骨髓(MR信號為等或稍高于周圍肌肉信號)(圖3)，盆腔骨骼的上、下界范圍分別為治療計劃靶區(qū)上或下界外2.5 cm。結果發(fā)現(xiàn)盆腔骨髓V5(≤96%vs. >96%)與白細胞、中性粒細胞及PLT下降顯著相關。Yang等[21]通過回顧性分析了120例接受了新輔助放療(行三維適形放射治療67例，IMRT治療53例，中位放療劑量50.4 Gy)+5-FU為主同期化療的LARCs資料，其將盆腔骨骼分為三個部分，并將相應骨骼代替其所含骨髓：(1)骶骨骨髓：L5-S1結合部-尾骨；(2)髖骨骨髓：包括雙側髂骨、坐骨及恥骨；(3)近端股骨骨髓：包括雙側股骨頭及近端股骨。結果發(fā)現(xiàn)僅髖骨骨髓V45與骶骨骨髓V45與白細胞及中性粒細胞的抑制程度相關。Newman等[22]回顧性分析了35例接受術前同期放化療+手術+術后化療的晚期直腸癌患者，采用Mell等[14]方法定義盆腔骨髓，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)骨盆骨髓平均劑量≥36.6 Gy和下骨盆骨髓平均劑量≥32.6 Gy，與術后化療期間患者引起3級HT的風險增高密切相關。

圖3 CT/MRI融合圖像后盆腔活性骨髓的勾畫Figure 3 Delineation of pelvic active bone marrow after CT/MRI fusion imageNote：red for active bone marrow.

3 其它盆腔腫瘤患者的骨髓(骼)的劑量-體積參數(shù)與急性HT關系

多個研究亦顯示其它盆腔腫瘤如肛管癌、前列腺癌等患者的骨髓(骼)的部分劑量-體積參數(shù)與放化療期間急性HT相關。Franco等[23]收集了50例接受IMRT及同期化療的肛管患者，盆腔骨髓(骼)的定義參照Mell等[14]方法，研究發(fā)現(xiàn)腰骶椎骨髓(骼)V40≥41%的患者≥3級HT的發(fā)生率高于V40<41%的患者(55.3%vs. 32.4%；P<0.01)。Lee等[24]收集了56名肛管癌患者接受了調強放療(n=49)或三維適形治療(n=7)的同期放化療，采用Mell等[14]方法定義盆腔骨髓(骼)，研究發(fā)現(xiàn)下盆腔骨髓(骼)V40與3級HT相關，下盆腔骨髓(骼)V40≥23%的患者以及V40<23%的患者相比較，發(fā)生≥3級白細胞幾率減少(29%vs. 4%，P=0.02)，發(fā)生≥3級中性粒細胞幾率減少(33%vs. 8%，P=0.04)，發(fā)生≥3級血小板幾率減少(32%vs. 7%，P=0.04)。Sini等[25]前瞻性收集了121例前列腺癌患者行輔助或挽救性放療(IMRT治療19例，VMAT治療57例，Tomo治療45例)，盆腔骨髓(骼)的定義參照Mell等[14]方法，結果顯示：治療前淋巴細胞的基線<1830/μL、全盆腔骨髓(骼)V40>599cc與急性3級淋巴細胞減少的高風險相關，而有吸煙史及髂骨骨髓(骼)V40>95cc則可作為預測發(fā)生晚期2級淋巴細胞減少的危險因素。

4 盆腔功能性骨髓的概念及其臨床價值

目前針對盆腔功能性骨髓的研究病例數(shù)相對偏少、對盆腔骨髓(骼)有效范圍及骨髓的定義差異明顯、即使針對盆腔骨髓(骼)同一劑量/體積參數(shù)結果亦迥異及缺乏前瞻性多中心Ⅲ期臨床試驗驗證，迄今仍缺乏公認、可廣泛應用于臨床的盆腔骨髓劑量-體積參數(shù)存在，無論是宮頸癌還是直腸癌患者。多個研究顯示：靠近中軸骨髓(骼)所受照射的劑量-體積參數(shù)與放化療期間的HT關系更緊密[14，19]，這也許提示靠近體中軸的骨髓造血能力最旺盛。

18F-FDG-PET功能影像技術通過其所在骨骼的糖代謝能力強弱可反映出相應骨髓的造血能力與局部病變、活性骨髓的解剖分布等[26-28]。來自美國明尼蘇達州大學的Yagi等[29]回顧性分析了32例同期放化療前、后均行全身18F-PET/CT掃描患者(頭頸惡性腫瘤14例、盆腔惡性腫瘤直腸癌與宮頸癌18例)的資料，對不同骨骼解剖部位的治療前、后FDG吸收值(SUV值)進行比較與分析，結果發(fā)現(xiàn)：盆腔不同解剖部位骨骼的造血能力異質性明顯，骶骨及腰椎區(qū)域的骨髓與白細胞及中性粒細胞抑制存在顯著相關性，尤其是骶骨骨髓。

18氟脫氧胸苷(18F-fluorothymidine，F(xiàn)LT)為一胸腺嘧啶類似物，通過胸腺嘧啶激酶磷酸化后停留在細胞內(nèi)。胸腺嘧啶激酶為DNA合成的一關鍵酶，在細胞周期的S期活性顯著增加。因此，組織內(nèi)FLT的吸收可作為細胞增殖與DNA復制的標志[30]。多個研究顯示氟脫氧胸苷-正電子發(fā)生掃描(18F-fluorothymidine-positron emission tomography，F(xiàn)LT-PET)可準確鑒別出具有造血活性的功能性骨髓(Functional bone marrow，F(xiàn)BM)分布，進而指導IMRT的設計[31-33]。來自美國愛荷華大學附屬醫(yī)院的McGuire[33]分析了18例接受全身FLT-PET檢查并與CT圖像融合的腫瘤患者資料(頭頸腫瘤12例，宮頸癌6例)，據(jù)此對盆腔各活性骨髓的分布進行了準確定位(圖4)。該研究將骨性盆腔的范圍定義為：上界平L5椎體上緣，下界平坐骨結節(jié)水平，在此范圍內(nèi)的所有骨骼均定義為骨性盆腔。依據(jù)CT圖像的骨性標志將此骨性盆腔分為17個亞區(qū)(圖5)。

圖4 FLT-PCT/CT圖像顯示活性骨髓區(qū)域Figure 4 FLT PET and CT images show the location of functional bone marrow Note：A.axial；B.sagittal；C.coronal.

圖5 基于骨性標志的盆腔骨骼分區(qū)Figure 5 Pelvic bone partition based on bone markers

圖6 FLT-PET顯示盆腔功能性骨髓主要分布區(qū)域Figure 6 FLT-PET showed the main distribution area of pelvic functional bone marrow

再依據(jù)各亞區(qū)對FLT平均吸收值(SUV)的高低差異將上述17個亞區(qū)分為四組：第一組：SUV 3.3～3.7，包括11區(qū)(3.71)、12區(qū)(3.65)、14區(qū)(3.57)、2區(qū)(3.52)、7區(qū)(3.49)、13區(qū)(3.28)共6個區(qū)，代表造血活性最強區(qū)；第二組：SUV 2.6～2.9，包括3區(qū)(2.93)、8區(qū)(2.92)、5區(qū)(2.69)、10區(qū)(2.64)共4個區(qū)，代表造血活性第2強區(qū)；第三組：SUV 2.2～2.3，包括9區(qū)(2.26)、1區(qū)(2.24)、4區(qū)(2.23)、6區(qū)(2.16)共4個區(qū)；第四組：SUV 1.2～1.7，包括16區(qū)(1.69)、17區(qū)(1.68)、15區(qū)(1.23)共3個區(qū)。

盆腔FLT的主要吸收區(qū)局限于盆腔中央?yún)^(qū)的骨骼(即功能性骨髓)，但不包括骶髂關節(jié)以下的骶尾骨(示意圖見圖6)。將平均SUV≤2.3的區(qū)域視為功能性骨髓貧瘠區(qū)。前期的劑量學研究顯示IMRT技術可充分保護功能性骨髓而不影響靶區(qū)劑量覆蓋及其他危及器官如膀胱、小腸等的保護[32]。迄今缺乏盆腔功能性骨髓的劑量-體積參數(shù)與盆腔惡性腫瘤放化療期間急性HT關系的相關性研究報道。

5 小結與展望

大量研究顯示盆腔受照射骨髓(骼)的劑量-體積關系與放化療期間的急性HT存在相關，但鑒于所選擇病例、治療模式、放療技術及劑量等差異，迄今仍缺乏可以準確預測盆腔惡性腫瘤放化療期間發(fā)生急性HT的盆腔骨髓(骼)劑量-體積參數(shù)。減少盆腔腫瘤放化療期間血液學毒性，有效的方法在于在制定放療計劃中對盆腔骨髓進行合理的劑量限制，尤其是保護造血功能活躍的功能性骨髓。功能影像技術能反映功能性骨髓的分布，藉此指導功能性骨髓的勾畫與保護、優(yōu)化放療計劃。目前，仍缺乏功能性骨髓的劑量-體積參數(shù)與放化療期間發(fā)生HT相關性的報道。因此，準確找到IMRT治療模式下兩者之間的潛在關系是今后研究的方向。