孫璐 劉翔宇 于虎 王珂 劉文欣

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是全球女性癌癥死亡的第五大常見(jiàn)原因，對(duì)全球女性健康構(gòu)成嚴(yán)重危害，卵巢癌患者的預(yù)期5年生存率僅為30%。卵巢癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型是上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC），美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2018年）指出EOC目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療是減瘤術(shù)后行鉑類(lèi)藥物聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇化療方案，雖絕大多數(shù)患者臨床上有改善，但仍有超過(guò)60%EOC患者2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)［1］。復(fù)發(fā)導(dǎo)致僅不到30%患者對(duì)二線化療有效，而約75%EOC 患者因無(wú)二線以上的有效標(biāo)準(zhǔn)化療方案而死亡。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)性EOC患者亟需更為有效且不良反應(yīng)更輕的治療方法。

血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）或VEGF 受體（VEGF receptor，VEGFR）-2信號(hào)通路在腫瘤血管生成和生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，已成為婦科腫瘤靶向治療研究的熱點(diǎn)［2］。通過(guò)對(duì)VEGFR-2 高度選擇性抑制，其受體酪氨酸激酶不能被激活，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，抑制腫瘤生長(zhǎng)。甲磺酸阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成藥物，可選擇性地抑制VEGFR-2，并可輕度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶［3］。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，甲磺酸阿帕替尼在胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和肝細(xì)胞癌中均取得可靠療效，且相對(duì)安全［4］，而對(duì)晚期EOC治療的多病例報(bào)道尚少［5-6］。本研究旨在進(jìn)一步確認(rèn)甲磺酸阿帕替尼對(duì)于二線化療失敗的EOC患者的有效性與安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2017年9月至2018年11月46 例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院二線化療失敗的晚期EOC患者的臨床資料，年齡為43～84歲，中位年齡為55歲，所有患者均行2 次及2 次以上的化療。治療前血常規(guī)檢查血紅蛋白（HGB）≥90 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）≥80×109/L，心肝腎功能均正常，體力狀況ECOG 評(píng)分為0～2分，自愿服藥，簽署知情同意書(shū)，依從性好，配合隨訪。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 連續(xù)服用甲磺酸阿帕替尼的單藥治療或聯(lián)合化療，28 天為1 個(gè)周期，至少服用1 個(gè)周期?；颊叻眉谆撬岚⑴撂婺岬钠鹗紕┝繛?50 mg、口服、1次/日，1 周左右視患者服藥反應(yīng)情況調(diào)整劑量至500 mg、口服、1 次/日，期間若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（3級(jí)及以上），則調(diào)整劑量為250 mg、口服、1次/日。

1.2.2 評(píng)估 甲磺酸阿帕替尼治療前2 周內(nèi)應(yīng)對(duì)患者行相關(guān)檢查以作為治療前的基礎(chǔ)水平，包括ECOG評(píng)分、體格檢查、增強(qiáng)CT可測(cè)量的病灶大小作為療效評(píng)價(jià)的基線水平、血清評(píng)價(jià)指標(biāo)CA125、血常規(guī)及血生化檢查。1）療效評(píng)估：用藥后每個(gè)月檢測(cè)血清CA125 值，每2 個(gè)月行增強(qiáng)CT 檢查評(píng)估病情變化。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1來(lái)評(píng)判療效，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progression disease，PD），其中CR+PR 評(píng)價(jià)客觀緩解率（objective response rate，ORR），CR+PR+SD 評(píng)價(jià)疾病控制率（disease control rate，DCR）。2）不良反應(yīng)評(píng)估：采用常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判。不良反應(yīng)主要包括手足皮膚綜合征、高血壓、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘、乏力、肝功能異常等。初治2周內(nèi)，每日監(jiān)測(cè)血壓變化，每周2 次復(fù)查血常規(guī)及尿常規(guī)，每周復(fù)查肝、腎功能，每周復(fù)查心電圖，之后2周常規(guī)每日監(jiān)測(cè)血壓。根據(jù)患者血常規(guī)及尿常規(guī)結(jié)果，調(diào)整復(fù)查為1次/周，肝腎功能及心電圖可于治療后4周復(fù)查。用藥1個(gè)月后每月進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，直至停止服藥后28 天，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后恢復(fù)到0～1級(jí)后28天。

1.2.3 隨訪 隨訪截止至2019年1月或患者死亡，46例患者的中位隨訪時(shí)間為6（2～16）個(gè)月，6例患者均為停止用藥后疾病進(jìn)展死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

46 例均為二線化療失敗的晚期EOC 患者，中位服藥時(shí)間為5個(gè)月（表1）。

表1 46例患者一般資料

2.2 療效評(píng)估

46例患者服用甲磺酸阿帕替尼后，無(wú)CR患者、PR為12例（26.1%）、SD為28例（60.8%）、PD為6例（13.1%），ORR為26.1%（12/46），DCR為86.9%（40/46）。

2.3 生存分析

截止至2019年1月，46 例患者的中位總生存（overall survival，OS）時(shí)間為6（2～15）個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時(shí)間為6（2～13）個(gè)月（圖1）。

圖1 患者行阿帕替尼治療的生存曲線

2.4 不良反應(yīng)

46例患者中30例（65.2%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為1～2 級(jí)，最常見(jiàn)的高血壓為18 例（39.1%），手足皮膚綜合征為14 例（30.4%），其余有疼痛、乏力、便秘、腹瀉、厭食等，僅1 例患者出現(xiàn)3 級(jí)治療相關(guān)性高血壓（表2）。患者的不良反應(yīng)經(jīng)藥物治療后，可控制或無(wú)需特別處理。

表2 46例患者的不良反應(yīng)分級(jí)

3 討論

目前，一線及二線化療仍是晚期EOC 患者的首選治療方案。大多數(shù)患者在化療過(guò)程中易產(chǎn)生耐藥性，生存率僅為30%，多重耐藥成為EOC患者化療失敗的主要原因［7-8］。當(dāng)這些患者二線化療失敗后，則無(wú)其他治療方案可選擇。腫瘤血管生成是大多數(shù)實(shí)體腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，研究表明抗血管生成藥物是最成功的靶向治療方法之一［9］。VEGF在實(shí)體腫瘤的血管生成過(guò)程中起著重要的作用，VEGFR 家族成員包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、VEGFR共受體神經(jīng)皮素1 和2。VEGFR-2 是實(shí)體惡性腫瘤血管生成的主要受體，VEGFR-2 高表達(dá)是導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的原因，也是原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性EOC 患者死亡的一個(gè)常見(jiàn)原因。因此，通過(guò)抑制VEGFR-2 的抗血管生成治療，已成為一種抑制腫瘤血管生成的有效策略。已開(kāi)發(fā)的VEGFR-2 抑制劑，包括舒尼替尼、貝伐單抗、索拉非尼、萬(wàn)德他尼和阿帕替尼，對(duì)多種實(shí)體腫瘤已顯示出治療效果。盡管有研究表明，貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療藥物能改善患者的PFS以及鉑耐藥復(fù)發(fā)的ORR［10］，但因不良反應(yīng)大、易耐藥和成本高而受到限制［11］。

甲磺酸阿帕替尼是一種新型的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，已被證明是一種有前途的可治療多種類(lèi)型腫瘤的藥物，并有較好的療效和可耐受的不良反應(yīng)。在本研究中，ORR為26.1%（12/46），低于Miao等［7］對(duì)復(fù)發(fā)性EOC 患者進(jìn)行多中心、開(kāi)放性、單臂的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的ORR（41.4%），但高于Ferrandina等［12］研究中的EOC患者行化療后的ORR（20.4%）。

研究顯示，甲磺酸阿帕替尼可有效地延長(zhǎng)化療或其他靶向治療失敗后晚期EOC 患者的OS 或PFS，無(wú)論是單藥還是聯(lián)合使用［5-6］。本研究的中位OS為6（2～15）個(gè)月，與Li 等［3］研究報(bào)道的6.5 個(gè)月結(jié)果相似，但本研究中的6 例患者因停藥后病情進(jìn)展而死亡。本研究的中位PFS為6（2～13）個(gè)月，與Miao等［7］研究中的5.1個(gè)月結(jié)果相似。

除療效外，藥物安全性也是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。高血壓、手足皮膚綜合征、蛋白尿是抗血管生成藥物最常見(jiàn)的不良事件［3］。本研究中因均為身體狀況較差的晚期EOC患者，起始劑量為250 mg、口服、1次/日，1周左右視患者服藥反應(yīng)情況調(diào)整劑量至500 mg、口服、1 次/日，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（3 級(jí)及以上）則調(diào)整劑量為250 mg、口服、1次/日，因此不良反應(yīng)可控和可耐受。本研究中30例（65.2%）患者發(fā)生不良反應(yīng)，主要為1～2級(jí)，與Miao等［7］研究結(jié)果中的1、2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率58.6%（17/29）較相近。甲磺酸阿帕替尼與索拉非尼和舒尼替尼等的不良反應(yīng)相似，甚至更輕［3］。本研究中，所有1～2 級(jí)不良反應(yīng)均能迅速恢復(fù)，藥物治療后可耐受，但只有1 例高血壓患者發(fā)生藥物治療相關(guān)的3 級(jí)不良反應(yīng)，當(dāng)減少劑量至250 mg、口服、1 次/日，使用血管緊張素受體阻滯劑以及鈣拮抗劑后得到改善。

此外，有研究提出［3，13］，通過(guò)生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)藥物療效也是甲磺酸阿帕替尼行抗血管生成治療的挑戰(zhàn)之一。生物標(biāo)志物對(duì)甲磺酸阿帕替尼獲益的患者可進(jìn)行預(yù)測(cè)、識(shí)別。一項(xiàng)乳腺癌患者使用甲磺酸阿帕替尼的研究表明，生物標(biāo)志物磷酸化VEGFR-2 高表達(dá)和高血壓均可作為療效的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)［14］。AVAGAST 隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［15］中的生物標(biāo)志物評(píng)估顯示，血漿中VEGF-A 和腫瘤組織中的神經(jīng)蛋白-1 水平與貝伐單抗反應(yīng)呈正相關(guān)。然而，目前尚無(wú)明確可預(yù)測(cè)甲磺酸阿帕替尼療效的生物標(biāo)志物，因此對(duì)生物標(biāo)志物的進(jìn)一步研究可能有助于預(yù)測(cè)EOC患者的個(gè)性化治療。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼是一種安全有效的抗血管生成藥物，其不良反應(yīng)可控且可耐受，可用于兩種或兩種以上化療藥物失敗的晚期EOC患者。由于本研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，尚存一定的局限性，因此對(duì)甲磺酸阿帕替尼的最佳劑量、長(zhǎng)期療效、不良反應(yīng)及使用順序亟需開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行論證。