易嘉寧 范培芝 范舟 易平勇 陳帥 杜洋

原發(fā)性乳腺淋巴瘤為一種較少見(jiàn)的淋巴結(jié)外惡性淋巴瘤，占乳腺惡性腫瘤的0.04%～0.50%，占結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL）的0.85%～2.20%［1］。1972年首次由Wiseman 等［2］提出并確定其診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）病灶應(yīng)與乳房組織密切相鄰；2）除了同側(cè)腋下淋巴結(jié)，無(wú)其他乳腺以外的受累區(qū)域；3）初次診斷為淋巴瘤；4）具有充分診斷的組織病理學(xué)標(biāo)本。原發(fā)性乳腺淋巴瘤主要為NHL，以彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）最多。原發(fā)性乳腺?gòu)浡驜細(xì)胞淋巴瘤（primary breast diffuse large B-cell lymphoma，PBDLBCL）發(fā)病率較低，多見(jiàn)于女性，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究回顧性分析62 例PBDLBCL 患者的臨床資料，旨在探討PBDLBCL臨床特征、預(yù)后及治療方案。

1 材料與方法

1.1 病例資料

分析2006年1月至2016年12月在湖南省人民醫(yī)院（35 例）、湖南省腫瘤醫(yī)院（20 例）和邵陽(yáng)珂信腫瘤醫(yī)院（7 例）住院的病例資料完整且均由石蠟病理切片確診的62 例PBDLBCL 患者。62 例患者均為女性，年齡26～71 歲，中位年齡46 歲，≤60 歲29 例，＞60歲33例。

1.2 方法

1.2.1 隨訪 所有患者通過(guò)電話或門(mén)診隨訪，隨訪截止時(shí)間為2017年12月30日，隨訪時(shí)間為6～105個(gè)月。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期 診斷標(biāo)準(zhǔn)按Wiseman 等［2］提出的標(biāo)準(zhǔn)，未做治療的患者排除在外。臨床分期（Ann Arbor）：ⅠE期（病變局限單側(cè)乳腺），ⅡE期（病變局限單側(cè)乳腺侵犯同側(cè)腋窩淋巴結(jié)），Ⅳ期（病變發(fā)生在雙側(cè)乳腺或/伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。

1.2.3 病理檢查方法 病例組織常規(guī)石蠟包埋、H＆E 染色，免疫組織化學(xué)染色采用抗體包括CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、CD30、CD79a、cyclin D1、Bcl-2、MUM1、Bcl-6、TdT、Ki-67、Myc 和CK 等，免疫組織化學(xué)分型根據(jù)Hans等［3］提出的標(biāo)準(zhǔn)將DLBCL分為生發(fā)中心B 細(xì)胞（GCB）型和非生發(fā)中心B 細(xì)胞（non-GCB）型。Bcl-2 陽(yáng)性率30%～70%判定為陽(yáng)性，≥70%判定為高表達(dá)；Myc≥40%判定為陽(yáng)性；當(dāng)Bcl-2 陽(yáng)性率≥70%同時(shí)Myc 蛋白陽(yáng)性時(shí)定義為Myc/Bcl-2蛋白共表達(dá)［4］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存情況采用Kaplan-Meier 法，單因素分析采用Log-rank 檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究62 例患者均為女性，所有病例均能夠觸及乳腺腫塊，單個(gè)腫塊56 例，多個(gè)腫塊6 例；腫塊直徑2～12 cm，多為圓形或類(lèi)圓形腫塊。訴乳腺腫塊區(qū)疼痛8 例，皮膚破潰2 例，乳頭溢液2 例，橘皮樣外觀1 例，乳頭凹陷1 例。腫物位于右側(cè)乳腺28 例，左側(cè)乳腺20例，雙側(cè)14例；外上象限者17例，內(nèi)上象限者18 例，乳暈區(qū)2 例，外下13 例，內(nèi)下象限各12 例。62 例均行雙乳彩超檢查，主要表現(xiàn)為乳腺內(nèi)不均質(zhì)的回聲包塊，提示良性10 例，乳腺癌40 例和可疑惡性12例。行雙乳鉬靶檢查56例，主要表現(xiàn)為乳腺內(nèi)腫塊中等密度、無(wú)毛刺和鈣化，提示良性17 例，乳腺癌35例，可疑惡性10例。40例行腫物粗針穿刺病理確診，10例腫塊活檢確診，12例行根治手術(shù)確診。所有患者骨髓穿刺陰性。ⅠE期20例，ⅡE期28例，Ⅳ期14 例。國(guó)際預(yù)后指數(shù)（the international prognostic index score，IPI）0～1 分25 例，2 分22 例，3～4 分15例。根治手術(shù)聯(lián)合化療18 例，單純化療16 例，放化療28 例?；煟篟-CHOP 方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔吡星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）26 例，CHOP 方案（環(huán)磷酰胺+多柔吡星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）36例。8例行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性甲氨喋呤和阿糖胞苷鞘內(nèi)注射，其中4 例中樞復(fù)發(fā)，未行鞘內(nèi)注射的患者有5 例中樞復(fù)發(fā)。隨訪期間，死亡17例，均死于淋巴瘤。

2.2 病理和實(shí)驗(yàn)室檢查特征

鏡下由彌漫分布的中到大的淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)乳腺實(shí)質(zhì)，部分病例腫瘤細(xì)胞圍繞導(dǎo)管或小葉浸潤(rùn)，形成浸潤(rùn)性小葉癌改變。均表達(dá)CD20 和CD79a，部分病例CD10、Myc、Bcl-2、MUM1 和Bcl-6 陽(yáng)性，不表達(dá)CD3、CD5、CD23、CD30、cyclin D1、TdT 和CK 等。Ki-67＜75%為30例，Ki-67≥75%為32例；Myc/Bcl-2蛋白共表達(dá)22例，非共表達(dá)40例（圖1）。細(xì)胞來(lái)源：生化中心型28 例，非生化中心型34 例；LDH 水平正常38例，LDH升高24例。

圖1 鏡下病理組織學(xué)圖

2.3 生存分析

本研究全部患者的3、5年生存率（overall survival，OS）分別為71.0%和51.0%（圖2）。單因素生存分析顯示：臨床分期、IPI評(píng)分、化療方案、Ki-67、LDH水平和Myc/Bcl-2 蛋白共表達(dá)患者的3、5年OS 率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。年齡、治療方案和細(xì)胞來(lái)源對(duì)預(yù)后影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox 回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，Myc/Bcl-2 蛋白共表達(dá)患者預(yù)后較 差［χ2=12.357，P＜0.001，95% CI：1.561（1.426～3.726）］為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

圖2 62例PBDLBCL患者的OS曲線

表1 影響PBDLBCL患者預(yù)后的單因素分析

3 討論

本研究62 例患者主要以無(wú)痛性腫塊就診，少見(jiàn)乳頭溢液、橘皮樣外觀及乳頭凹陷，這與乳腺癌表現(xiàn)有區(qū)別［5］。影像學(xué)檢查與乳腺癌區(qū)分困難，62例患者均行雙乳彩超檢查，提示乳腺癌40例，雙乳鉬靶檢查56 例，乳腺癌35 例。均經(jīng)病理形態(tài)和免疫組織化學(xué)檢測(cè)確診。62 例患者均為女性，Ludmir 等［6］報(bào)道25例PBDLBCL，24 例為女性，Hu 等［7］報(bào)告108 例PBDLBCL 均為女性，提示PBDLBCL 多發(fā)生于女性。本研究以Ⅰ、Ⅱ期病例為主；IPI評(píng)分以0～2分為主，病變部位以右側(cè)為主，LDH水平正常占多數(shù)，細(xì)胞來(lái)源以非生化中心為主；上述特征與Ludmir 等［6］和Hu 等［7］報(bào)告的病例類(lèi)似。

PBDLBCL 治療策略目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。PBDLBCL作為全身性疾病，治療原則仍應(yīng)為全身化療為主的綜合治療。Yhim 等［8］研究提示，需包含≥4 個(gè)周期的以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療，與＜4 個(gè)周期的化療相比，≥4 個(gè)周期化療患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為（58%vs. 28%，P＜0.001）和OS（66.2%vs. 19.3%，P＜0.001）均顯著提高。朱悅紅等［9］報(bào)道68例PBDLBCL，結(jié)果顯示化療≥6個(gè)周期時(shí)，患者的5年OS 明顯提高（P=0.015）。本研究所有患者均行化療，且單純化療組其療效與手術(shù)聯(lián)合化療組、化療聯(lián)合放療組一樣。利妥昔單抗在PBDLBCL治療中的作用尚未明確［10-11］。朱悅紅等［9］回顧性研究結(jié)果顯示，使用利妥昔單抗組與未使用利妥昔單抗組比較，5年OS 和PFS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Hu 等［7］研究顯示，利妥昔單抗明顯降低PBDLBCL的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究化療聯(lián)合利妥昔單抗患者的OS 明顯高于未使用利妥昔單抗的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示PBDLBCL異質(zhì)性較為明顯，利妥昔單抗療效不一致。

本研究18 例患者行乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)，與非手術(shù)治療組OS 無(wú)差異。Ryan 等［12］統(tǒng)計(jì)204例病例結(jié)果提示，根治性乳腺癌切除術(shù)增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.03），認(rèn)為手術(shù)僅對(duì)PBDLBCL 明確診斷有意義。張娜等［13］報(bào)道化療后的全乳放療能給患者帶來(lái)生存獲益。一項(xiàng)瑞士的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用任何一種方式相比，接受化療聯(lián)合放療的患者OS 明顯提高［14］。Liu 等［15］統(tǒng)計(jì)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)2001年至2014年386 例PBDLBCL 患者，放療組5年OS為78.1%，未行放療的5年OS為66%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果提示，在利妥昔單抗時(shí)代，放療對(duì)PBDLBCL具有獲益。但也有行放療無(wú)獲益的報(bào)道，Ludmir 等［6］報(bào)道25 例PBDLBCL，13 例行放療，與非放療組OS無(wú)差異。本研究28例患者行放療，與其他組比較OS無(wú)差異，這可能與病例樣本數(shù)較小，多數(shù)患者均行局部放療相關(guān)［12，16］。

有文獻(xiàn)報(bào)道PBDLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為5%～16%［8，10］。Yhim等［17］報(bào)道行甲氨喋呤鞘內(nèi)預(yù)防注射的PBDLBCL 患者均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。但預(yù)防性鞘內(nèi)注射的意義尚存爭(zhēng)議［6］。本研究8例患者行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性甲氨喋呤和阿糖胞苷鞘內(nèi)注射，其中4 例中樞復(fù)發(fā)，未行鞘內(nèi)注射的5 列患者中樞復(fù)發(fā)，因例數(shù)較少，不能說(shuō)明鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞復(fù)發(fā)的意義。

本研究單因素生存分析顯示，臨床分期、IPI 評(píng)分、免疫治療方案、Ki-67、LDH 水平和Myc/Bcl-2 蛋白共表達(dá)的患者3、5年OS 率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡、治療方案和細(xì)胞來(lái)源對(duì)患者預(yù)后的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與朱悅紅等［9］和朱秀等［18］的研究類(lèi)似。本研究病例Cox 回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，Myc/Bcl-2 蛋白共表達(dá)為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。有報(bào)道Myc/Bcl-2 共表達(dá)率可達(dá)29%～45%［19］，本研究表達(dá)率為35.5%。已有研究顯示，Myc/Bcl-2共表達(dá)的DLBCL患者預(yù)后較差，而Myc/Bcl-2非共表達(dá)者的生存時(shí)間長(zhǎng)［20］。楊帆等［21］分析89 例DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)Myc/Bcl-2 共表達(dá)者預(yù)后不良。Green等［22］研究發(fā)現(xiàn)，Myc/Bcl-2 共表達(dá)者治療的完全緩解率較低，3年OS及PFS均低于非共表達(dá)患者。本研究顯示，Myc/Bcl-2蛋白共表達(dá)為影響PBDLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立因素。但朱悅紅等［9］研究表明，臨床分期為影響患者OS的獨(dú)立因素。朱秀等［18］的研究表明，IPI評(píng)分為影響患者OS的獨(dú)立因素，這也說(shuō)明PBDLBCL的異質(zhì)性較強(qiáng)。

綜上所述，PBDLBCL發(fā)病率較低，預(yù)后欠佳。其治療應(yīng)以足療程化療為主，結(jié)合利妥昔單抗和局部放療，從而提高PBDLBCL患者的治療療效。