彭世義 李艷萍 涂子為 李國慶

膠質(zhì)瘤是常見的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，手術(shù)治療是重要的治療手段，手術(shù)切除程度是影響患者生存的主要原因［1-2］。瘤床復(fù)發(fā)是主要的失敗模式，但有部分患者，即便是低級別腦膠質(zhì)瘤，也可能較早出現(xiàn)顱內(nèi)播散，原因可能與腫瘤干細(xì)胞遷徙有關(guān)［3］。位于側(cè)腦室壁外5 mm 范圍內(nèi)的室管膜下區(qū)（subventricular zone，SVZ）及海馬齒狀回顆粒下層（SGZ）是成人腦內(nèi)兩大干細(xì)胞池。有報道［4-5］膠質(zhì)瘤干細(xì)胞與神經(jīng)干細(xì)胞有相似的分子通路、PTEN 抑癌基因的失活以及相同的基因表型，因此神經(jīng)干細(xì)胞被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的重要來源。有小樣本的文獻(xiàn)報道［2，6-7］SVZ 受累是影響總生存及無進(jìn)展生存的不良預(yù)后因素，也有研究［8］認(rèn)為SVZ 受累不是膠質(zhì)瘤的預(yù)后影響因素。本研究回顧性分析江西省腫瘤醫(yī)院175 例膠質(zhì)瘤患者，根據(jù)術(shù)前MRI 檢查SVZ 是否受侵分為受侵組（SVZ+）和未受侵組（SVZ-），探討SVZ 受侵對腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后影響，為合理治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

通過病案檢索收集江西省腫瘤醫(yī)院2010年1月至2015年7月收治的膠質(zhì)瘤患者共202 例，其中27例手術(shù)后未復(fù)查，2 例未手術(shù)，無多次手術(shù)患者，3 例術(shù)前影像資料不全，因此共175例資料完整的患者納入分析。病案信息包括年齡、性別、術(shù)前病灶部位、大小、水腫程度、術(shù)后病理、術(shù)后是否放療、放療與手術(shù)間隔時間、放療劑量、是否化療。根據(jù)術(shù)前MRI中腫塊與SVZ 關(guān)系（SGZ 與SVZ 顳角鄰近，故未單獨(dú)列出SGZ 是否受侵），如增強(qiáng)病灶（高級別膠質(zhì)瘤）或T2 FLAIR異常區(qū)（低級別腦膠質(zhì)瘤）與側(cè)腦室壁最短距離＜5 mm 為SVZ（+），反之為SVZ（-）（圖1，2）。根據(jù)患者術(shù)后第1 次MRI（因?yàn)橘Y料較早，多數(shù)患者未在術(shù)后72 h 行MRI 檢查）與術(shù)前MRI 比較確定手術(shù)切除程度，無殘存病灶為手術(shù)全切，有任何殘存病灶為部分切除，活檢特指立體定向活檢。

1.2 方法

所有患者均經(jīng)手術(shù)治療，并取得病理證實(shí)。術(shù)后放療采用CT與MRI融合勾畫靶區(qū)。對于低級別膠質(zhì)瘤，采用腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)［9］，腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）為術(shù)腔及MRI FLAIR 異常區(qū)，亞臨床區(qū)（clinical tumor volume，CTV）為GTV外擴(kuò)1.0～2.0 cm 并做適當(dāng)修正（如骨、大腦鐮等自然屏障），計(jì)劃靶區(qū)（plan tumor volume，PTV）為CTV 外擴(kuò)0.3 cm，給予54 Gy/27 次。對于高級別膠質(zhì)瘤，采用MD Anderson 癌癥中心勾畫標(biāo)準(zhǔn)［10］，GTV 為MRI T1 增強(qiáng)灶及術(shù)腔，CTV1 為GTV 外擴(kuò)0.5 cm，CTV2 為GTV 外擴(kuò)2.0 cm 并做適當(dāng)修正（如骨、大腦鐮等自然屏障），PTV1、PTV2分別在CTV1、CTV2外擴(kuò)0.3 cm，PTV1給予60～66 Gy/28～30次；PTV2給予50 Gy/28次，采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。

同期化療為替莫唑胺75 mg/（m2·d），自放療開始至放療結(jié)束；輔助化療為替莫唑胺150～200 mg/（m2·d），連續(xù)5 d，每4周1次。

1.3 生存時間及復(fù)發(fā)的定義

放療結(jié)束及以后每2～3 個月復(fù)查MRI 檢查，療效評估采用RANO 標(biāo)準(zhǔn)［11］?？偵鏁r間為確診之日至末次隨訪時間或死亡時間；無進(jìn)展生存時間為確診之日至末次隨訪時間或首次復(fù)發(fā)時間或死亡時間。腫瘤復(fù)發(fā)定義為動態(tài)影像學(xué)檢查出現(xiàn)新發(fā)病灶，或原病灶進(jìn)展；復(fù)發(fā)灶中心與原發(fā)病灶之間距離在2.0 cm以內(nèi)為瘤床復(fù)發(fā)，超過2.0 cm為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算本組患者總體生存率和無進(jìn)展生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素預(yù)后分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，復(fù)發(fā)模式與SVZ受累的相關(guān)性采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 SVZ受侵

圖2 SVZ未受侵

2 結(jié)果

2.1 SVZ（+/-）兩組患者臨床特征及生存情況

75例患者在初診時出現(xiàn)SVZ受侵。SVZ（+）組患者的手術(shù)全切率低（P＜0.001），病灶更大（P＜0.001），Ⅳ級患者更多（P=0.018）；而在年齡、性別、病灶數(shù)目、水腫程度、是否放療及化療方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。替莫唑胺輔助化療超過6 個周期5 例，其中SVZ（+）組4 例。全組中位隨訪時間63 個月，死亡82例，其中SVZ（+）組47例，5年總生存率（overall survival，OS）及無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）分別為42.2%、37.5%；SVZ（+）組5年OS 及PFS分別為20.9%、15.3%，SVZ（-）組為57.1%、44.1%（P＜0.001，P=0.002），生存曲線見圖3，4。

單因素分析顯示年齡（P=0.035）、是否單發(fā)（P＜0.001）、SVZ 受侵（P＜0.001）、水腫程度（P=0.008）、病理分級（P＜0.001）、是否全切（P＜0.001）、是否化療（P=0.001）是影響OS 的預(yù)后因素。而是否單發(fā)（P=0.002）、SVZ 受侵（P=0.002）、水腫程度（P=0.030）、病理分級（P＜0.001）、是否全切（P＜0.001）是影響PFS的預(yù)后因素。多因素分析顯示水腫程度、病理分級、是否全切是影響OS及PFS的預(yù)后因素（表2，3）。

表1 175例膠質(zhì)瘤患者臨床特征 n（%）

2.2 復(fù)發(fā)情況

全組共89 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，單純瘤床區(qū)復(fù)發(fā)66 例，單純遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)19例，4例同時存在瘤床區(qū)及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（圖5～7），總復(fù)發(fā)率為50.9%；其中SVZ（+）組總復(fù)發(fā)率為62.7%，SVZ（-）組為42.0%（P=0.007）；SVZ（+）組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率為21.3%，而SVZ（-）組為7.0%（P=0.004）（表4，5）。

圖3 全組患者的OS和PFS曲線比較

圖4 SVZ（+/-）兩組患者的OS和PFS曲線比較

表2 影響OS、PFS的單因素分析

表3 影響OS、PFS的多因素分析

圖5 瘤床區(qū)復(fù)發(fā)

圖6 遠(yuǎn)處播散（第四腦室）

圖7 瘤床復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處播散

表4 兩組患者是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)的比較 n（%）

表5 兩組患者復(fù)發(fā)部位的比較 n（%）

3 討論

本研究單因素分析顯示SVZ 受侵是影響膠質(zhì)瘤OS 和PFS 的不良預(yù)后因素，75 例SVZ（+）患者的5年OS及PFS分別為20.9%和15.3%，而SVZ（-）組分別為57.1%和44.1%（P＜0.001，P=0.002）。原因可能與SVZ受侵患者的病灶通常位置更深，手術(shù)難以切除干凈，且發(fā)生在SVZ 區(qū)腫瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤關(guān)系更為密切有關(guān)。本研究顯示SVZ（+）組的手術(shù)全切率明顯低于SVZ（-）組。且多因素分析顯示，手術(shù)是否全切、病理分級是影響OS 及PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。Liu 等［12］報道143例低級別膠質(zhì)瘤，其中115例SVZ受侵，全切率僅28.0%（P＜0.001）。有報道［6，12-15］更高的病理分級、大病灶以及多灶是影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的不良因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)在SVZ（+）組存在更多的高級別膠質(zhì)瘤患者以及病灶最大徑≥5.0 cm 的患者（P=0.018，P＜0.001），初診時多灶也更常見（P=0.055）。

Ho等［16］報道92例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，術(shù)后接受替莫唑胺同期放化療及輔助化療，腦室周腫瘤的中位OS、PFS 分別為17.5 個月和5.7 個月，而非腦室周腫瘤達(dá)23.3個月和8.9個月（P=0.005）。Liang 等［17］也報道了類似結(jié)果，中位隨訪60.2個月，36例SVZ受侵患者中位OS 為18.6 個月，未受侵患者為26.4 個月（P=0.005），包括年齡、KPS 評分、切除程度、腫瘤大小、SVZ是否受侵在內(nèi)進(jìn)行多因素分析，SVZ受侵仍然是影響OS 的不良預(yù)后因素。對于低級別膠質(zhì)瘤，Liu等［12］結(jié)果同樣顯示SVZ未受侵患者的OS優(yōu)于受侵患者（P=0.027）。

有研究［4-5］認(rèn)為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞起源于神經(jīng)干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞具有自我更新、無限繁殖、多向分化、遷移以及對放化療抗拒的特性，這也是腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的主要原因［3，18-19］。本組共89 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，SVZ 受侵組總的復(fù)發(fā)率62.7%，而未受侵組為42.0%（P=0.007），遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為（21.3%vs.7.0%，P=0.004）。原因一可能與SVZ區(qū)富含更多的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，對術(shù)后放化療抗拒，以及腫瘤干細(xì)胞沿血管周間隙遷移至遠(yuǎn)處，并形成轉(zhuǎn)移灶［20］。Lim等［14］根據(jù)膠質(zhì)瘤病灶與SVZ和大腦皮層之間關(guān)系，將腫瘤分為4 型：Ⅰ型為腫瘤累及SVZ 和皮層，Ⅱ型為腫瘤累及SVZ，未累及皮層，Ⅲ型為腫瘤未累及SVZ，但累及皮層，Ⅳ型為腫瘤未累及SVZ 和皮層；發(fā)現(xiàn)SVZ 受侵患者的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率均更高。另一原因可能與手術(shù)中打通側(cè)腦室，殘留的腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入腦脊液，并隨腦脊液循環(huán)播散至遠(yuǎn)處。Roelz 等［21］報道239 例高級別膠質(zhì)瘤患者，137 例患者術(shù)中打通側(cè)腦室，25 例患者出現(xiàn)軟腦膜播散，而102 例未打通側(cè)腦室的患者，僅2 例出現(xiàn)軟腦膜播散，認(rèn)為手術(shù)侵入側(cè)腦室增加了軟腦膜播散風(fēng)險。

有報道［14-15，22-24］針對SVZ區(qū)給予合適的放療劑量可改善OS 及PFS。Mathew 等［25］認(rèn)為同側(cè)接受大于56 Gy 的劑量未改善OS 及PFS。Adeberg 等［22］研究中，同側(cè)SVZ接受超過40 Gy能明顯改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的PFS（P=0.013）。但也有研究證實(shí)SVZ 區(qū)劑量與PFS 之間無關(guān)［26］。目前正在進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床研究（NCT02177578 和NCT02039778）有望回答是否給予SVZ區(qū)照射能帶來生存獲益。

本研究也存在一些缺陷：1）SVZ組的手術(shù)全切率更低以及包含更多的Ⅳ級患者，而手術(shù)切除程度、病理分級均是影響OS、PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。2）本文為回顧性研究且未開展分子檢測，僅少數(shù)患者進(jìn)行MGMT啟動子甲基化、IDH1/2、1p19q雜合性缺失的檢測，所以在分析時未就此方面進(jìn)行比較。3）腫瘤的復(fù)發(fā)主要依靠影像檢查的判斷，而非病理檢查。但是，在本組患者中仍觀察到在單因素分析中SVZ受侵是影響膠質(zhì)瘤OS、PFS的不良預(yù)后因素，SVZ受侵增加總的復(fù)發(fā)概率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)概率。然而，是否將SVZ區(qū)作為放療靶區(qū)仍需進(jìn)一步研究。