張 俠，王福祥，申 雁

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

氟吡草酮（Bicyclopyrone）是近年來先正達(dá)開發(fā)的新型4-HPPD 抑制劑類除草劑,主要用于玉米、甜菜和谷物等作物田[1]。其英文通用名Bicyclopyrone，化學(xué)名稱4-羥基-3-{2-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-6-（三氟甲基）-3-吡啶基羰基}雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮，分子式C19H20F3NO5，其結(jié)構(gòu)式見圖1。氟吡草酮在哺乳動物體內(nèi)吸收分布廣泛（＞80%），主要分布在肝臟和腎臟中，一般24 小時內(nèi)完成代謝，主要通過尿液排出，無蓄積。另外，氟吡草酮對于魚類、溞類、蜜蜂等環(huán)境生物的毒性均較低。目前先正達(dá)已將氟吡草酮開發(fā)為Acuron 等除草劑產(chǎn)品，Acuron 由0.65%氟吡草酮、23.4%精異丙甲草胺、10.93%莠去津、2.60%硝磺草酮復(fù)配而成。

氟吡草酮屬于4- 羥苯基丙酮酸雙氧酶（4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase，4-HPPD）抑制劑類除草劑，而4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶（4-HPPD）是一種非血紅素鐵（II）依賴的雙加氧酶。氟吡草酮的作用是阻斷4-HPPD 的功能，4-HPPD 用來催化對羥苯基丙酮酸轉(zhuǎn)化為尿黑酸，該轉(zhuǎn)化是質(zhì)體醌合成的關(guān)鍵步驟，而質(zhì)體醌是八氫番茄紅素去飽和酶的輔酶，即氟吡草酮（4-HPPD 抑制劑）通過抑制類胡蘿卜素的生物合成，使植物分生組織出現(xiàn)白化癥狀，最終致其死亡[2-3]。氟吡草酮對植物的損傷程度取決于類胡蘿卜素的轉(zhuǎn)換量，因此較老組織的損傷速度比幼葉組織的慢[4]。玉米對氟吡草酮有天然的耐性，因?yàn)橛衩字仓昕梢钥焖俚貙⒎敛萃x成非活性化合物，而大豆和棉花卻對其很敏感[5]。氟吡草酮是一種廣譜除草劑，具有非常優(yōu)秀的選擇性，能防除多種主要雜草，未發(fā)現(xiàn)其抗性雜草，能夠防治包括大籽雙子葉植物的三裂葉豚草、蒼耳草、牽?；ǎ约半y以控制的禾本科植物如野黍、粟米草等雜草。氟吡草酮的應(yīng)用具有非常大的靈活性，從播種前到出苗后都能使用，另外它在不同的環(huán)境條件和不同的種植方式下也能夠很好地發(fā)揮作用[6]，其在土壤中可能有殘留。

圖1 三酮類除草劑

自1980 年日本三共制藥首次推出吡唑啉酸鹽以來，大約有13 種HPPD 抑制劑已經(jīng)商業(yè)化。HPPD 抑制劑可以分為三類:吡唑衍生物、三酮衍生物以及異惡唑衍生物（二酮腈類）。HPPD 抑制劑顯示有許多優(yōu)點(diǎn)，如低使用率、低毒性、廣譜除草（包括耐除草劑的雜草）、對作物具有優(yōu)良的選擇性和對環(huán)境具有安全性[4,7]。與其他非血紅素鐵（II）依賴的雙加氧酶抑制劑一樣，所有商業(yè)化的HPPD 抑制劑有一個鐵（II）螯合官能團(tuán)，可與酶的氧化還原活性位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合[3]。在商業(yè)化的HPPD 抑制劑中，三酮衍生物已經(jīng)變得非?；钴S，由于其結(jié)構(gòu)的廣泛性而成為研究對象。自從首個玉米選擇性三酮除草劑磺草酮（Sulcotrione）發(fā)現(xiàn)以來，目前總共已有六種結(jié)構(gòu)類似的三酮抑制劑已經(jīng)商業(yè)化，即硝磺草酮（Mesotrione）、雙環(huán)磺草酮（Benzobicyclon）、呋喃磺草酮（Tefuryltrione）、環(huán)磺酮（Tembotrione）和氟吡草酮（Bicyclopyrone）。這些三酮抑制劑的共同化學(xué)模塊是存在2-苯甲酰環(huán)己烷-1,3-二酮或者2-雜芳基環(huán)己烷-1,3-二酮的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可與HPPD 的鐵（II）結(jié)合。

圖2 氟吡草酮的合成路線

目前氟吡草酮的合成路線主要有兩條，即通過4-氯-二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 與2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7 合成制得，如圖2 所示；以及4-溴-二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 與2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7 合成制得，如圖3 所示。

目前2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7通過β-三氟乙酰乙烯基乙基醚2.1 為起始原料制得，4-氯-二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 是以二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯2.8 為起始原料制得，4-溴-二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 是以環(huán)戊二烯2.11 和四氯環(huán)丙烷2.12 為起始原料制得。

1 氟吡草酮的合成

氟吡草酮的結(jié)構(gòu)分為二環(huán)片段A 和煙酸片段B 兩部分，如圖1 所示的氟吡草酮1.6。

1.1 2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7 的合成

圖3 煙酸片段的合成路線

2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7 的制備以β-三氟乙酰乙烯基乙基醚2.1 為起始原料，與氨水在乙腈中制備得到β-三氟乙酰乙烯基胺2.2[8]，隨后再與乙酰乙酸乙酯2.3 在三氟乙酸催化下進(jìn)行環(huán)化制備得到2-甲基-6-三氟甲基煙酸乙酯2.4[9]，緊接著在強(qiáng)光照射下以及自由基引發(fā)劑AIBN 引發(fā)下，溴化得到2-溴甲基-6-三氟甲基煙酸乙酯2.5，最后再與乙二醇單甲醚2.6 進(jìn)行醚化制備得到[10]，共四步，總收率33.3%，如圖3 所示。

1.2 二酮片段的合成

1.2.1 以二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯2.8 為起始原料合成

圖4 二環(huán)片段的合成路線

以二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯2.8 為起始原料[6]，在氮?dú)夥蘸蛷?qiáng)光照射下，以及在自由基引發(fā)劑AIBN 引發(fā)下，分四批投入NBS 得到2,4,4-三溴-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯2.9。隨后2,4,4-三溴-二環(huán)[3.2.2]辛-2-烯2.9 在稀鹽酸條件下進(jìn)行水解得到4-溴-二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10。共兩步，總收率45.8%，如圖4 所示。

1.2.2 以環(huán)戊二烯2.11 和四氯環(huán)丙烷2.12 為起始原料合成

圖5 二環(huán)片段的合成路線

環(huán)戊二烯2.11 和四氯環(huán)丙烷2.12 經(jīng)過Diels-Alder反應(yīng)加成得到2,3,4,4-四氯-二環(huán)[3.2.1]辛-2,6-二烯2.13[11]，進(jìn)一步在堿性條件下直接水解得到3-氯-4-羥基-二環(huán)[3.2.1]辛-3,6-二烯-2-酮2.14，緊接著在n-Bu3SnH 和AIBN 下還原得到二環(huán)[3.2.1]辛-6-烯-2,4-二酮2.15，隨后在Pd/C 催化氫化下得到二環(huán)[3.2.1]辛-2,4-二酮2.16[12]，最后在DMF 和草酰氯生成維爾斯邁爾試劑（Vilsmeier）下，生成4-氯-二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17，共五步，總收率60.7%。另外3-氯-4-羥基-二環(huán)[3.2.1]辛-3,6-二烯-2-酮2.14 能夠直接在Pd/C 催化氫化下得到二環(huán)[3.2.1]辛-2,4-二酮2.16，與前一條路線相比少一步，共四步，總收率62.6%，如圖5 所示。

1.3 氟吡草酮的合成

后期4-氯-二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 或者4-溴-二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 再與2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7，在氯化鋅和大位阻堿N-乙基二異丙基胺（DIEA）進(jìn)行酰化反應(yīng)得到最終產(chǎn)物4-羥基-3-{2-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-6-（三氟甲基）-3-吡啶基羰基}雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮1.6，收率＞99%，如圖6 所示。

圖6 煙酸片段和二環(huán)片段合成氟吡草酮

綜上，氟吡草酮的制備分為兩條路線，路線一總共6 步，總收率15.1%；路線二總共9 步，總收率20.0%，或者總共8 步，總收率20.6%。路線二相比路線一，雖然路線較長，最多3 步，但是收率高達(dá)20%。

2 結(jié)論

路線二為氟吡草酮最優(yōu)合成路線，其原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作方便，具有較好的應(yīng)用前景。