周永東，鄒德輝，陳 爽，李婷婷，呂宗靜，李佳凝，常 宏

(華北理工大學(xué)，河北 唐山063000)

慢性心力衰竭(chr onic heart fail ure，CHF)常見于多種心血管疾病的終末階段，具有發(fā)病率高、致死率高的臨床特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為心臟泵血功能障礙，伴有體循環(huán)和/或肺循環(huán)淤血，出現(xiàn)器官、組織的血液灌注量嚴(yán)重不足。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)大約有2 300萬人患有CHF，其生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[1]。中醫(yī)藥辨證治療CHF由來已久，方法多樣，在改善慢性心力衰竭患者心功能、控制癥狀、降低不良反應(yīng)、提升生活質(zhì)量及降低再住院率等方面具有顯著優(yōu)勢，得到美國食品和藥物管理局(FAD)認(rèn)證的芪藶強(qiáng)心膠囊就是很好的證明[2]。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)又稱數(shù)據(jù)勘探、信息整合，即從大量冗雜的、有噪聲的、不完整的、非線性的數(shù)據(jù)中，通過集中識(shí)別及預(yù)測挖掘數(shù)據(jù)的潛在價(jià)值和應(yīng)用規(guī)律。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)軟件的數(shù)據(jù)挖掘功能，分析治療心力衰竭的中醫(yī)湯劑處方中的藥物及其組方規(guī)律，以期為中醫(yī)藥在CHF的治療用藥模式、中藥新處方設(shè)計(jì)及研發(fā)新藥方面積累資料。

1 臨床資料

1.1 一般資料 登錄中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普三個(gè)數(shù)據(jù)庫，以“慢性心力衰竭”“慢性心衰”為關(guān)鍵詞，檢索2000年1月至2018年12月的文獻(xiàn)，篩選出中醫(yī)湯劑治療CHF文獻(xiàn)共702篇。建立Excel表格，將文獻(xiàn)數(shù)據(jù)按年限、題目、作者、中醫(yī)證型及中藥組成等進(jìn)行分類整理，建立慢性心力衰竭方藥數(shù)據(jù)庫，用于后期錄入。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)及中醫(yī)的CHF診斷[3-4]；文獻(xiàn)資料為臨床研究類；服用中藥湯劑治療；所選文獻(xiàn)中應(yīng)用的湯劑有固定及明確的藥物組成；湯劑治療后患者的病情得到改善或痊愈。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；同方多次發(fā)表或同方異名發(fā)表的文獻(xiàn)；個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述及經(jīng)驗(yàn)探討類等文獻(xiàn)；湯劑有方名，但無具體藥物組成或藥物組成不完整的文獻(xiàn)。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)整理及錄入 對建立的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行整理，參照《中藥學(xué)》[5]對湯劑中涉及的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，如將“法半夏、姜半夏、清半夏、半夏”統(tǒng)稱為“半夏”，將“熟附片、炙附子、生附片、附子”統(tǒng)稱為“附子”，將“云苓、白茯苓、赤茯苓”統(tǒng)稱為“茯苓”等。規(guī)范統(tǒng)一后將數(shù)據(jù)庫中相關(guān)的藥物信息錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”系統(tǒng)，由另外一人完成數(shù)據(jù)核對，確保錄入數(shù)據(jù)的完整性及準(zhǔn)確性。

2.2 數(shù)據(jù)分析 借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)系統(tǒng)，將所錄入的所有藥物信息進(jìn)行藥物頻次、組方規(guī)律、提取組合等分析，結(jié)果保存至相應(yīng)Excel文件。

3 結(jié)果

3.1 單味藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果 進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)系統(tǒng)，點(diǎn)擊“組方分析”中的“頻次統(tǒng)計(jì)”功能，按照從高到低的頻次進(jìn)行藥物排序。本研究總共納入湯劑702首，涉及253味中藥，其中前10味中藥分別為茯苓(466次)、黃芪(423次)、丹參(400次)、附子(360次)、桂枝(308次)、白術(shù)(305次)、葶藶子(299次)、炙甘草(209次)、人參(190次)、川芎(187次)。將頻次≥60次的藥物依次列出，共28味。見表1。

表1 253味中藥出現(xiàn)頻次≥60次的28味藥物(次)

3.2 組方規(guī)律分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析其組方規(guī)律[6]，利用“組方分析”中的“組方規(guī)律”功能，設(shè)置支持度為140(20%)，置信度為0.6，進(jìn)行“規(guī)則分析”挖掘。結(jié)果得出，常用核心組合有29組，共包含9味中藥，其中以兩味藥物組合的有21組，以3味藥物組合的有8組，主要藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則共有30組。見表2、表3；核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)律見圖1。

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析高頻核心組合(支持度≥20%)

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度≥0.6)

圖1 核心藥物關(guān)聯(lián)圖(支持度≥20%)

3.3 新方挖掘 應(yīng)用熵聚類和改進(jìn)的互信息法[6]進(jìn)行新方分析，進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，點(diǎn)擊“數(shù)據(jù)分析”中的“新方分析”功能，并進(jìn)行相關(guān)分析信息設(shè)置，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，隨后點(diǎn)擊聚類分析進(jìn)行提取組合，最終可得到14個(gè)用于新方聚類的組合及7個(gè)新組方。見表4、表5。

表4 可用于新方聚類的組合

表5 新方分析中的7個(gè)新組方

4 討論

《圣濟(jì)總錄》云：“心衰則健忘，不足則胸腹脅下與腰背引痛，驚悸，恍惚，少顏色，舌本強(qiáng)。”這是最早關(guān)于CHF的記載。CHF屬中醫(yī)“喘證”“心悸”“水腫”等范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以心臟虛衰為主，又與肺、脾、肝、腎等臟器的功能失調(diào)有關(guān)；標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為血瘀、水飲、痰濁等[7]。常因機(jī)體臟腑功能失調(diào)致氣血陰陽虛弱或六淫外邪入侵使心臟受損而致。

本研究數(shù)據(jù)顯示，中藥湯劑中出現(xiàn)頻次最高的前10味藥物依次為茯苓、黃芪、丹參、附子、桂枝、白術(shù)、葶藶子、炙甘草、人參、川芎。以上10味藥物與中西醫(yī)專家共識(shí)中推薦使用治療CHF的中藥大致相同，符合“益氣、活血、溫陽、利水”的治療大法[8-9]。其中用藥頻次最高的藥物為茯苓，其性甘、淡、平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，具有利水滲濕、健脾、寧心的功效。其次為黃芪、人參，兩者均為補(bǔ)氣要藥，歸心、脾、肺經(jīng)，可補(bǔ)益心脾之氣，使母子同補(bǔ)。以上三藥可有效緩解CHF患者本虛之證。此外，人參中的人參皂苷能防治心室重構(gòu)，黃芪中的黃芪甲苷能抑制心肌細(xì)胞凋亡[10-11]。丹參為活血藥，既養(yǎng)血脈又養(yǎng)心血。桂枝可溫陽，具有宣通心陽的功效[12]。葶藶子水提液具有利尿、改善心室重構(gòu)的作用[13]。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CHF的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、調(diào)血脂等措施相符合?？傮w來說，使用頻次較高的藥物主要以益氣藥為主，兼有活血、溫陽、利水之品，均可選為中醫(yī)治療CHF的常用藥物。

高頻用藥組合模式顯示，出現(xiàn)頻次最多的兩味藥組合是“桂枝、茯苓”，符合益氣溫陽的治則，同時(shí)體現(xiàn)了從脾論治心力衰竭[14]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桂枝合茯苓組合不僅能通陽利水，還具有改善心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，降低心肌細(xì)胞死亡率的作用[15]。3味藥組合則是在此基礎(chǔ)上增加黃芪，增強(qiáng)補(bǔ)益心氣、利水消腫的功效。

主要藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表和核心藥物網(wǎng)絡(luò)提示，茯苓與黃芪、桂枝、白術(shù)、澤瀉、葶藶子、丹參、附子等組成兩味或3味藥物的組合，其中核心藥物是具有健脾利水、寧心安神功效的茯苓，取其“從脾治心、母子同治”之意，并配伍益氣、活血、溫陽、利水之藥，標(biāo)本兼施，共同發(fā)揮治療CHF的作用。

通過高頻藥物與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家在治療CHF時(shí)多用益氣、溫陽藥物，同時(shí)配伍具有活血、利水功效的藥物。表明CHF中虛證主要為氣虛與陽虛，由于氣虛、陽虛導(dǎo)致溫煦失司、推動(dòng)無力，化氣行血行水的能力減弱，造成瘀血、水飲、痰濁等病理產(chǎn)物停滯，由虛致實(shí)，導(dǎo)致疾病進(jìn)一步發(fā)展。

新方挖掘中得到7個(gè)新處方。新處方1中的丹參、川芎、桃仁、赤芍可活血祛瘀，加用白芍、當(dāng)歸補(bǔ)血，與史載祥教授臨床治療CHF的思想及用藥基本符合[16]。另外，新處方1中加有生姜，能溫中化痰，臨床可靈活選用。新處方2中的熟地黃、山茱萸、女貞子、鹿角膠具有滋補(bǔ)肝腎的功用，同時(shí)配伍補(bǔ)骨脂溫腎助陽，適宜治療心腎陽虛型CHF。新處方3中的酸棗仁、柏子仁能養(yǎng)心安神，牡蠣、龍骨重鎮(zhèn)安神，同時(shí)加用大腹皮以行氣寬中、行水消腫，使得氣行則血行，從而達(dá)到補(bǔ)而不滯的效果。新處方4中的莪術(shù)、三棱、姜黃能夠破血行氣，配合以補(bǔ)肺益腎、助陽益精的蛤蚧，補(bǔ)瀉兼施，破血效用較新處方1更強(qiáng)。新處方5中用枳實(shí)、厚樸、通草、白蔻仁具有理氣行氣的功效，加酒大黃的逐瘀通經(jīng)之效，用以治療氣滯為主的CHF，臨床可參考選用。新處方6中茯神、磁石均具有安神的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)表明冰片具有抗心肌缺血的作用[17]，高麗參能大補(bǔ)元?dú)?、生津安神，菟絲子能滋補(bǔ)肝腎，用于氣虛而神志不安型CHF。新處方7中的桃仁、赤芍可活血化瘀，地龍能夠通經(jīng)活絡(luò)，加強(qiáng)活血之功，附子能溫腎助陽，生姜、茯苓能溫補(bǔ)脾胃之陽，適用于陽虛血瘀型CHF[18]，加入白芍養(yǎng)血斂陰，起到陰陽兼顧的作用。

綜上所述，本研究主要借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)系統(tǒng)軟件，對治療CHF的中醫(yī)湯藥處方進(jìn)行分析挖掘，明確了CHF治療以益氣溫陽為主，佐以活血利水的用藥特點(diǎn)，以及治療CHF時(shí)選擇的核心藥物。同時(shí)，挖掘出的新方對CHF的臨床治療具有一定的借鑒意義。但是由于本研究只是對文獻(xiàn)的分析和挖掘，還需要在臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。