練英妮　毛進(jìn)星　陳玉蘭　歐慶蓮　曾志堅(jiān)

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌的臨床效果和不良反應(yīng)。方法：將174例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各87例，試驗(yàn)組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑，對(duì)照組采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑。檢測(cè)兩組循環(huán)腫瘤細(xì)胞，評(píng)價(jià)與化療效果和預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：試驗(yàn)組臨床總有效率為72.4%，對(duì)照組為52.9%，試驗(yàn)組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。對(duì)照組惡心嘔吐、口腔黏膜反應(yīng)等發(fā)生率均明顯高于試驗(yàn)組（P<0.05），化療后血小板抑制情況較對(duì)照組嚴(yán)重（P<0.05）。化療開(kāi)始前后，循環(huán)腫瘤細(xì)胞呈陽(yáng)性率由71.8%逐步下降至12.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。試驗(yàn)組的無(wú)病生存和總生存均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移、化療后循環(huán)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)以及化療方法是晚期鼻咽癌患者的獨(dú)立預(yù)后因子。結(jié)論：吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期鼻咽癌效果較好，循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)可作為評(píng)估化療效果和預(yù)后的有效指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 吉西他濱; 順鉑; 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌; 臨床療效

【Abstract】 Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse reactions of gemcitabine combined with cisplatin in the treatment of recurrent or metastatic advanced nasopharyngeal carcinoma.Method：174 cases of recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma were randomly divided into the experimental group and the control group，87 cases in each group.The experimental group used Gemcitabine combined with Cisplatin，and the control group used 5-Fluorouracil combined with Cisplatin.Circulating tumor cells were detected by immunomagnetic enrichment and fluorescence，the relationship with efficacy and prognosis was analyzed.Result：The clinical effective rate of the experimental group was 72.4%，the control group was 52.9%，the efficiency of the experimental group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.The incidence of gastrointestinal reaction and oral mucosa reaction of the control group were significantly higher than those of the experimental group（P<0.05），while the platelet inhibition after chemotherapy of the experimental group was more serious than that of the control group（P<0.05）.After chemotherapy，the positive rate of circulating tumor cells decreased from 71.8% to 12.1%，and the difference was statistically significant（P<0.001）.The disease-free survival and overall survival of the experimental group were superior to the control group，and the differences ere statistically significant（P<0.05）.The results of Cox multiple factors regression analysis showed that metastasis，circulating tumor cells and chemotherapy were the independent prognostic factor of the progression-free survival and overall survival in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma.Conclusion：Gemcitabine combining with Cisplatin in the treatment of recurrent or metastatic advanced nasopharyngeal carcinoma has a better curative effect，and circulating tumor cell detection can be used as an effective indicator to evaluate the efficacy and prognosis of chemotherapy.

【Key words】 Gemcitabine; Cisplatin; Recurrent or metastatic advanced nasopharyngeal carcinoma;Clinical effect

First-authors address：First Peoples Hospital of Zhaoqing City，Zhaoqing 526000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.12.001

鼻咽癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)每年大約有86 000例新增患者，5 000例患者死于鼻咽癌[1]。早期或局部晚期鼻咽癌主要采用放療或放化療協(xié)同使用，5年生存率約為85%[2]。但是，有一部分人在診斷時(shí)就出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，亦有放療后復(fù)發(fā)的患者。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者預(yù)后較差，中位生存期僅20個(gè)月左右[3]。目前，5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑是國(guó)內(nèi)外常用的化療方案，但此方案反應(yīng)率為40%～65%，有效持續(xù)時(shí)間較短，副作用發(fā)生頻繁，且往往難以耐受[4]。吉西他濱是一種核苷酸類似物，通過(guò)抑制DNA的合成，產(chǎn)生抗腫瘤的效果，常用于乳腺癌、胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌。近期報(bào)道的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，吉西他濱可用于治療鼻咽癌，且療效顯著，并可以耐受不良反應(yīng)[5-7]。本研究旨在評(píng)估吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌的臨床效果和不良反應(yīng)情況，為治療晚期鼻咽癌提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年3月-2017年3月本院腫瘤科收治的174例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為原發(fā)性鼻咽癌;治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期鼻咽癌，至少有一處可以測(cè)量的病灶;復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后尚未接受系統(tǒng)性治療;肝腎功能正常;預(yù)計(jì)生存期大于半年者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療者;精神與認(rèn)知異常者;合并其他惡性腫瘤者。采用隨機(jī)數(shù)表法將納入本研究的患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組87例。同時(shí)，考慮到患者年齡跨度較大的問(wèn)題，而年齡的不均衡可能影響研究結(jié)果，故本研究將年齡作為平衡因素進(jìn)行隨機(jī)分組。174例患者中，男121例，女53例;年齡29～72歲，中位年齡55歲;肺部轉(zhuǎn)移95例，肝轉(zhuǎn)移83例，骨轉(zhuǎn)移69例，其他部位22例（患者可無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或者單發(fā)轉(zhuǎn)移，或者多發(fā)轉(zhuǎn)移）;循環(huán)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性125例，陰性49例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的GP方案，對(duì)照組采用順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶的PF方案。

試驗(yàn)組GP方案：吉西他濱[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113286，規(guī)格：1.0 g/瓶]在化療第1天和第8天靜脈注射（30 min內(nèi)滴完），劑量為1 000 mg/m2，順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023461，規(guī)格：20 mg/支）在化療第1天靜脈注射（約3 h），劑量為80 mg/m2。對(duì)照組PF方案：順鉑在化療第1天靜脈注射（約3 h），劑量為80 mg/m2，完成以后行靜脈5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL︰0.25 g/支）持續(xù)滴注，持續(xù)96 h，劑量為4 000 mg/m2。以上治療藥物原則上按全量給藥，但根據(jù)患者實(shí)際情況可允許總量10%的浮動(dòng)。治療持續(xù)最少4個(gè)療程，最多6個(gè)療程，每療程21 d。非疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用，一般不考慮停藥。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）該研究的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者的體格檢查和治療后的影像學(xué)資料，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD），臨床總有效（RR）=CR+PR。同時(shí)，本研究還測(cè)定了上述患者化療前后循環(huán)腫瘤細(xì)胞的變化，以深入研究鼻咽癌患者的疾病進(jìn)展程度，探索更為直觀地反映兩種化療方案臨床療效的方法。以上評(píng)價(jià)會(huì)在每2個(gè)療程進(jìn)行一次，如果患者達(dá)到CR或者PR則需在4個(gè)療程后進(jìn)行確認(rèn)。（2）不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血象、胃腸道生化指標(biāo)及腎功能，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分為0～Ⅳ級(jí)。治療開(kāi)始后，每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行生存狀態(tài)的隨訪，直至患者參加研究的12個(gè)月后或者死亡（不分先后順序）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，等級(jí)資料進(jìn)行秩和檢驗(yàn)處理，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存差異采用Log-Rank檢驗(yàn)，進(jìn)行多因素Cox分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙與否、組織類型、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況、轉(zhuǎn)移器官、循環(huán)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組臨床總有效率為72.4%，對(duì)照組為52.9%，試驗(yàn)組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（字2=7.098，P=0.008），見(jiàn)表2?；熼_(kāi)始前，125例（71.8%）患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞呈陽(yáng)性，化療過(guò)程中循環(huán)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率逐步下降，至患者完成規(guī)定周期的化療后，僅21例（12.1%）患者呈陽(yáng)性，化療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。其中CR陽(yáng)性0例，PR陽(yáng)性2例，SD陽(yáng)性6例，PD陽(yáng)性13例。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，以至于停止化療。對(duì)照組惡心嘔吐、口腔黏膜反應(yīng)等發(fā)生率明顯高于試驗(yàn)組（P<0.05），而試驗(yàn)組化療后血小板抑制情況比對(duì)照組嚴(yán)重（P<0.05），兩組肝腎功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組預(yù)后比較 根據(jù)隨訪情況，對(duì)兩組患者進(jìn)行了生存分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的無(wú)病生存和總生存均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027、0.006<0.05），見(jiàn)圖1。進(jìn)一步采用Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移、化療后循環(huán)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)及化療方法是晚期鼻咽癌患者的獨(dú)立預(yù)后因子，見(jiàn)表4。

3 討論

鼻咽癌是頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤，以我國(guó)南方最為高發(fā)，歐美罕見(jiàn)。早期患者的5年生存率可達(dá)80%以上，而發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的中晚期鼻咽癌的5年生存率僅30%左右，因此中晚期鼻咽癌的合理治療對(duì)改善患者的預(yù)后尤為關(guān)鍵。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌對(duì)化療敏感，但其持續(xù)有效時(shí)間較短，預(yù)后較差[4]。5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑是國(guó)內(nèi)外常用的化療方案，但此方案反應(yīng)率為40%～65%，反應(yīng)時(shí)間較短，胃腸副作用較大，一部分患者不能耐受。吉西他濱作為一種廣譜抗實(shí)體腫瘤的核苷類藥物，臨床效果好，已成為目前抗腫瘤一線藥物。Zhang等[8]在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中使用吉西他濱單藥治療鼻咽癌，結(jié)果顯示總有效率為43.8%，一年生存率為67.0%，由此可見(jiàn)吉西他濱抗鼻咽癌的效果值得肯定。近年來(lái)，也有一批臨床試驗(yàn)采用吉西他濱聯(lián)合其他藥物協(xié)同治療鼻咽癌。其中，Wang等[6]在一項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)中就曾用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療鼻咽癌，獲得的總有效率為42.7%，1年生存率為67.0%。Chan等[9]利用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療鼻咽癌的總有效率52.0%，一年生存率33.9%。Chen等[10]用吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療鉑類藥物抵抗的晚期鼻咽癌患者，亦獲得了37.7%的總有效率，5.2個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。以上研究均表明吉西他濱單藥或者聯(lián)合用藥治療鼻咽癌均具有較好的療效。

本研究采用GP方案治療復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌，結(jié)果顯示總有效率為72.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為10.3個(gè)月，優(yōu)于PF方案。化療毒副作用方面，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，總體來(lái)說(shuō)可以耐受完成規(guī)定療程的化療，對(duì)照組惡心嘔吐、口腔黏膜反應(yīng)等發(fā)生率均明顯高于試驗(yàn)組（P<0.05）。此外，兩組骨髓抑制發(fā)生率相近，約為50%。生存分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的無(wú)病生存和總生存均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），Cox多因素分析顯示腫瘤轉(zhuǎn)移情況和化療方案（GP方案）可作為無(wú)病生存和總生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

本研究還將循環(huán)腫瘤細(xì)胞作為一個(gè)獨(dú)立的觀察指標(biāo)。循環(huán)腫瘤細(xì)胞常被用于評(píng)價(jià)腫瘤患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后分析[11-16]，目前常用的方法有細(xì)胞計(jì)數(shù)法和核算檢測(cè)法[17-22]。本研究采用的細(xì)胞計(jì)數(shù)法，化療開(kāi)始前，125例（71.8%）患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞呈陽(yáng)性，化療過(guò)程中循環(huán)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率逐步下降，至患者完成規(guī)定周期的化療后，僅21例（12.1%）患者呈陽(yáng)性，化療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Cox多因素分析顯示循環(huán)腫瘤細(xì)胞還可以作為無(wú)病生存和總生存的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，在臨床應(yīng)用中可以作為化療效果和預(yù)后的一個(gè)指導(dǎo)參數(shù)。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌療效較好，患者副反應(yīng)較小，能夠耐受，臨床應(yīng)用可使患者獲益。此外，循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)可作為評(píng)估化療效果和預(yù)后的有效指標(biāo)。

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（收稿日期：2018-10-26） （本文編輯：程旭然）