文/Giusi Mondelli

紅外線傳感器配合滾筒式混合攪拌器實(shí)現(xiàn)工藝優(yōu)化 // 固體物質(zhì)的均質(zhì)化與藥品生產(chǎn)有著密切的關(guān)系，因?yàn)樗幬锏挠行С煞忠鶆虻姆植荚谒幤?。但怎樣確定何時(shí)實(shí)現(xiàn)了完全均質(zhì)化呢？怎樣優(yōu)化均質(zhì)化檢測(cè)過程呢？紅外線傳感器和統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法是最合適的選擇。

圖2 Cyclops Tumbler混合攪拌機(jī)是一種適合工業(yè)生產(chǎn)使用的混合攪拌設(shè)備。

在制藥工藝過程中，混合攪拌是片劑、膠囊和其他固體劑型（簡(jiǎn)稱OSD口服固體劑型）制造中的核心工藝。固體藥物成分的最終混合均勻程度代表著是否每一個(gè)單獨(dú)的藥片都含有相同的有效成分，所以對(duì)混合攪拌均勻度的檢測(cè)非常重要。

為了保證藥品質(zhì)量，美國的食品和藥品管理局FDA制定了OSD口服固體藥劑生產(chǎn)制造過程監(jiān)控技術(shù)規(guī)范。按照這一技術(shù)規(guī)范的要求，必須監(jiān)控混合攪拌過程，并在混合攪拌結(jié)束之后，對(duì)混合攪拌過程進(jìn)行最后評(píng)估，但是不能影響混合攪拌的進(jìn)行。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，非侵入性檢查法是最合適的檢查方法，即不直接接觸被混合攪拌物質(zhì)的檢查方法。這種方法必須連續(xù)采集數(shù)據(jù)信息，只有這樣才能采集到足夠的、能夠代表整個(gè)產(chǎn)品批次結(jié)果的數(shù)據(jù)。

利用NIR紅外傳感器進(jìn)行在線檢測(cè)分析

強(qiáng)大的過程分析技術(shù)PAT滿足了上述所有要求，記錄和評(píng)估900至1650納米的近紅外信號(hào)隨時(shí)間的變化。在下面描述的實(shí)驗(yàn)案例中，運(yùn)用了一種可以將連續(xù)獲取的數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差制成測(cè)量曲線的算法，因此，使用在線NIR近紅外技術(shù)就可以測(cè)量混合攪拌過程的均質(zhì)化程度了。為了能夠評(píng)估原材料的CQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性和OSD固體片劑生產(chǎn)中的CPP關(guān)鍵工藝參數(shù)，實(shí)驗(yàn)研究過程中使用了Cyclops Lab型實(shí)驗(yàn)室專用滾筒式混合攪拌器。

工藝優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

工藝優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法就是結(jié)構(gòu)化優(yōu)化法。首先，要確定需要優(yōu)化的工藝，然后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。在實(shí)驗(yàn)中將某一參數(shù)設(shè)定為固定不變的值，改變其他參數(shù)，按照這種方法可以確定各個(gè)參數(shù)對(duì)工藝過程的影響。通過對(duì)參數(shù)設(shè)計(jì)可以減少所需的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，每一系列的實(shí)驗(yàn)同時(shí)改變幾個(gè)參數(shù)，而不是像傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)?zāi)菢用總€(gè)實(shí)驗(yàn)系列只改變一個(gè)參數(shù)。例如，對(duì)安慰劑配方中已知的核黃素粉成分進(jìn)行分析，試驗(yàn)時(shí)將Viavi Solutions公司研發(fā)生產(chǎn)的MicroNIR PAT-W型近紅外在線檢測(cè)光譜儀安裝在IMA公司生產(chǎn)的Cyclops Lab滾筒式混合攪拌器上。這一研究案例使用了非侵入性方法測(cè)定混合攪拌過程的終點(diǎn)。

測(cè)定微晶纖維素MCC的粒徑和攪拌器（充填量、旋轉(zhuǎn)速度、混合攪拌時(shí)間等關(guān)鍵因素）對(duì)混合攪拌過程的影響。對(duì)粒徑設(shè)置了兩個(gè)設(shè)定值見圖1，對(duì)攪拌器關(guān)鍵因素設(shè)置了三個(gè)設(shè)定值（高、中、低）。通過不同設(shè)定值的排列組合，見表1，以及中心點(diǎn)的四次再現(xiàn)實(shí)驗(yàn)，總共要進(jìn)行58次實(shí)驗(yàn)。利用多變量實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不僅可以表明各個(gè)因素對(duì)混合攪拌過程的影響，還可以表明各個(gè)影響因素之間的相互作用。

圖1 設(shè)置了固定工藝參數(shù)時(shí)纖維素粒徑50微米（PH101）和100微米（PH102）的MBSD近紅外移動(dòng)窗標(biāo)準(zhǔn)偏差曲線。

表1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)用的參數(shù)。圖中的立方體表示參數(shù)I、參數(shù)II和參數(shù)III的27種不同組合。

如何影響混合物的流動(dòng)性

實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，馬上進(jìn)行了結(jié)果分析。利用NIR近紅外傳感器記錄的光譜和根據(jù)記錄光譜數(shù)據(jù)得到的MBSD近紅外移動(dòng)窗標(biāo)準(zhǔn)偏差曲線，將數(shù)據(jù)匯總到一起，進(jìn)行處理后得到三個(gè)檢測(cè)結(jié)果，分別是：核黃素含量的均勻性（平均濃度和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）、堆積密度（堆積密度和裝填密度），以及樣本的流動(dòng)指數(shù)（卡爾指數(shù)）。對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析結(jié)果表明：原材料的物理性能對(duì)混合攪拌的流動(dòng)性有著很大的影響；不同的粒度分布的混合攪拌過程有著明顯的差異；實(shí)驗(yàn)設(shè)備及其配置對(duì)混合攪拌的均勻性也有著重要的影響。

實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)：無論對(duì)于流動(dòng)性較差的混合物，還是流動(dòng)性較好的混合物。更高的轉(zhuǎn)速和更長的混合攪拌時(shí)間都能得到更加平滑的MBSD近紅外移動(dòng)窗標(biāo)準(zhǔn)偏差曲線。同時(shí)，核黃素含量均勻性的實(shí)時(shí)化學(xué)分析也支持這一結(jié)果。總的來講：性能強(qiáng)大的NIR近紅外傳感器可以在不影響生產(chǎn)的情況下對(duì)混合攪拌過程進(jìn)行可靠的特性檢測(cè)。

接下來的就是“按比例放大”實(shí)驗(yàn)。在按比例放大的實(shí)驗(yàn)研究中，同樣也使用了NIR近紅外傳感器，它適合在各種規(guī)格大小的攪拌器中使用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究的目的是驗(yàn)證非侵入式測(cè)量方法是否能夠得到相關(guān)聯(lián)的混合物特性曲線，是否能夠在更大規(guī)模的混合攪拌過程中得到可靠的產(chǎn)品特性。

不同的Cyclops系列產(chǎn)品

前實(shí)驗(yàn)研究案例中使用的是IMA公司研發(fā)生產(chǎn)的混合攪拌器Cyclops Lab，這是一種專門為小批量生產(chǎn)（最多20升）以及科學(xué)研究領(lǐng)域而設(shè)計(jì)的混合攪拌設(shè)備。實(shí)驗(yàn)室混合攪拌器的設(shè)計(jì)決定了它只能承受較小的工作負(fù)荷，并能夠輕松的在使用場(chǎng)所搬來搬去。

除了適用于實(shí)驗(yàn)室版本的混合攪拌器之外，IMA公司還有Cyclops Tumbler系列的混合攪拌設(shè)備，見圖2，根據(jù)混合攪拌桶的容積不同分為：Cyclops Mini（最高 250升）、Cyclops Midi（最高600升）和Cyclops Maxi（最高2 000升）。混合攪拌器的驅(qū)動(dòng)主機(jī)安裝在墻內(nèi)，以便在滿足GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量指南的要求的同時(shí)，還能節(jié)約場(chǎng)地。非常適合于在制藥、食品和化工行業(yè)中對(duì)粉末和顆粒物原材料進(jìn)行混合、均質(zhì)。