徐衛(wèi)國 張建君

（浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023）

0 前言

二氟乙酰氯分子式 C2HClF2O,分子質(zhì)量為114.5,英文名 difluoroacetyl chloride,CAS號 381-72-6,密度 1.1 g／cm3,沸點 25℃。

通過文獻檢索,較為系統(tǒng)地介紹了二氟乙酰氯在制備含氟醫(yī)藥中的進展情況,同時介紹了含氟醫(yī)藥的制備方法。

1 含氟醫(yī)藥的制備

2017年,美國百時美施貴寶公司［1］公開了一種可用作髓過氧化物酶（MPO）抑制劑和／或嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶（EPX）抑制劑的三唑吡啶化合物1,可用于治療和／或預(yù)防動脈粥樣硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺?。–OPD）和相關(guān)疾病。化合物1可由4-苯基二環(huán)［2.2.2］辛烷-1-胺為起始原料,經(jīng)4步反應(yīng)制備,見式1。

2015年,美國福馬療法公司［2］公開的苯并哌嗪化合物2是溴和額外端溴域的抑制劑,可以治療癌癥、發(fā)炎性疾病、糖尿病以及肥胖癥?；衔?可由鄰氟硝基苯為起始原料,經(jīng)9步反應(yīng)制備,見式2。

2014年,美國佐蒂斯有限責(zé)任公司［3］公開了一種新型苯胺醇抗菌劑3,用于治療哺乳動物感染。化合物3可由2,5-二溴吡啶為起始原料,經(jīng)10步反應(yīng)制備,見式3。

2014年,日本武田藥品工業(yè)株式會社［4］公開的化合物4可作為膽固醇24-羥化酶抑制劑,用于預(yù)防或治療癲癇、神經(jīng)變性疾病等?；衔?可由3-三氟基-5-硝基苯甲酸為起始原料,經(jīng)5步反應(yīng)制備,見式4。

2014年,江南大學(xué)和江蘇省血吸蟲病防治研究所［5］公開的吡喹酮類化合物5具有麻痹蟲體和殺蟲作用,可用于制備抗血吸蟲病的藥物,克服現(xiàn)有抗血吸蟲病藥物長期用藥產(chǎn)生的抗藥性導(dǎo)致的療效差或者治療無效的現(xiàn)象。化合物5可由二炔丙基胺為起始原料,經(jīng)7步反應(yīng)制備,見式5。

2014年,黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司［6］公開了一種作為作為SYK抑制劑的取代吡啶并吡嗪類化合物6,可以治療或預(yù)防自身免疫疾病如紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和特發(fā)性血小板減少性紫癜等?；衔?可由5,7-二氯吡啶并［4,3-b］吡嗪為起始原料,經(jīng)4步反應(yīng)制備,見式6。

2014年,美國PTC治療公司［7］公開了一種胺取代的反向嘧啶化合物7,可作為BMI-1抑制劑,治療由Bmi-1介導(dǎo)的癌癥?；衔?可由2-（2-氨基-5-苯基氨基）-6-（4-（三氟甲基）-苯基氨基）嘧啶-4-基亞氨基二碳酸二叔丁酯為起始原料,經(jīng)2步反應(yīng)制備,見式7。

2014年,美國百時美施貴寶公司［8］公開的咪唑并三嗪甲腈化合物8,可作為CK2激酶抑制劑,用來治療癌癥?；衔?可由對羥基苯甲腈為起始原料,經(jīng)9步反應(yīng)制備,見式8。

2003年,日本株式會社益力多本社的池田隆史等［9］公開的吡咯化合物9,可用作微管蛋白聚合抑制劑,用來治療癌癥?；衔?可由3-溴苯甲酰氯和3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯為起始原料,經(jīng)4步反應(yīng)制備,見式9。

2013年,日本安斯泰來制藥公司［10］公開了一種用作5-HT2C受體激動劑的苯并氮雜環(huán)庚三烯化合物10,可以治療應(yīng)力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等及勃起功能障礙等性功能障礙、肥胖等疾病?；衔?0可由6-環(huán)丙基-8-羥基-7-硝基 -1,2,4,5-四氫［1,4］苯并氮雜環(huán)庚三烯 -3-甲酸叔丁酯為起始原料,經(jīng)4步反應(yīng)制備,見式10。

2012年,美國健康公司［11］公開的噻吩吡啶化合物11,可作為人無嘌呤／無嘧啶核酸內(nèi)切酶1抑制劑,用于治療APE1介導(dǎo)的疾病或病癥,例如癌癥。化合物11可由1-Boc-4-哌啶酮和2-（苯并［d］噻唑-2-基）乙腈為起始原料,經(jīng)3步反應(yīng)制備,見式11。

2012年,美國健康公司［12］公開的異吲哚化合物12,可用于脊髓肌萎縮的治療?；衔?2可由苯酞為起始原料,經(jīng)5步反應(yīng)制備,見式12。

2011年,瑞士霍夫曼 -拉羅奇有限公司［13］公開的苯并氧雜卓化合物13,可用作PI3K抑制劑,治療諸如由脂質(zhì)激酶介導(dǎo)的癌癥?；衔?3可由6-氯-3-羥基-2-碘吡啶和2-（3-噻吩基）乙醇為起始原料,經(jīng)8步反應(yīng)制備,見式13。

2011年,日本住友制藥有限公司［14］公開的雙環(huán)雜環(huán)化合物14,可作為腎素抑制劑,用來治療高血壓?；衔?4可由3-硝基-4-羥基苯甲酸甲酯和2-溴-2-甲基丙酸乙酯為起始原料,經(jīng)8步反應(yīng)制備,見式14。

2010年,瑞士霍夫曼 -拉羅奇有限公司［15］公開的鄰氨基酰胺化合物15,可用作組蛋白脫乙酰基酶抑制劑,用來治療癌癥?；衔?5可由4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3-甲酸乙酯為起始原料,經(jīng)6步反應(yīng)制備,見式15。

2009年,美國默沙東公司［16］公開了一種用于抑制KSP運動蛋白活性噻二唑化合物16,可以治療與KSP運動蛋白活性有關(guān)聯(lián)的細(xì)胞增生疾病。化合物16可由2,5-二氟苯甲酰氯為起始原料,經(jīng)5步反應(yīng)制備,見式16。

2008年,阿斯利康（瑞典）有限公司［17］公開的用于治療糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)紊亂的吲唑基酯和吲唑基酰胺化合物17,可由1-（4-氟苯基）-5-碘吲唑和降麻黃堿為起始原料,經(jīng)2步反應(yīng)制備,見式17。

2004年,美國麥克公司［18］公開的用作黑皮質(zhì)素-4受體激動劑的?；葸哙ゎ惢衔?8,可治療肥胖癥、糖尿病、性功能障礙,包括勃起功能障礙和女性功能障礙,制備反應(yīng)見式18。

2004年,荷蘭阿克佐諾貝爾公司［19］公開的吲哚類化合物19,可用于治療雄激素受體相關(guān)疾病?；衔?9可由6-硝基吲哚為起始原料,經(jīng)4步反應(yīng)制備,見式19。

2004年,美國寶潔公司［20］公開的哌嗪氨基酸化合物20,作為黑素皮質(zhì)素受體連接酶用于治療肥胖癥?；衔?0可由2-氨基-3-萘-2-基丙酸和3-環(huán)丙基-2-（2-硝基苯磺酰胺）丙酸為起始原料,經(jīng)8步反應(yīng)制備,見式20。

2003年,荷蘭阿克佐諾貝爾公司［21］公開的非甾體化合物21,可作為孕酮受體調(diào)節(jié)劑?；衔?1可由2-氟-5-氯硝基苯為起始原料,經(jīng)10步反應(yīng)制備,見式21。

2003年,瑞士先靈-普勞有限公司［22］公開了一種新型氟苯尼考類抗生素化合物22,用于治療和／或預(yù)防多種類型患者的細(xì)菌感染。化合物22可由4-溴苯甲醛為原料,經(jīng)12步反應(yīng)制備,見式22。

2002年,美國輝瑞產(chǎn)品公司［23］公開的三唑并吡啶化合物23,可用來治療炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、中風(fēng)或心臟病發(fā)作中的再灌注或局部缺血、自體免疫疾病和其他障礙。化合物23可由6-氯煙堿羧酸為起始原料,經(jīng)9步反應(yīng)制備,見式23。

2001年,美國康涅狄格大學(xué)［24］公開的化合物24,對大麻素CB1和／或CB2受體位點具有高親和力,使得這些類似物可用于治療疼痛、青光眼、癲癇、與化學(xué)療法相關(guān)的惡心,以及免疫系統(tǒng)的抑制、食欲的增強和治療某些精神障礙?；ㄉ南┐冀?jīng)疊氮化、還原和酰胺化3步反應(yīng)可制備化合物24,見式24。

2000年,美國阿古龍制藥公司［25］公開了能抑制蛋白激酶的二氨基噻唑化合物25,可以治療癌癥以及其他與不良的血管生成和／或細(xì)胞增生相關(guān)的疾病。化合物25可由3,4,5-三甲氧基苯異硫氰酸酯和氰胺為起始原料,經(jīng)5步反應(yīng)制備,見式25。

2 結(jié)語

自2000年以來,美國、歐盟、日本和中國等紛紛開發(fā)出了直接用到二氟乙酰氯的含氟藥物,隨著這些功能各異的藥物不斷走向市場,二氟乙酰氯的需求量也會越來越大。目前,國內(nèi)還沒有工業(yè)化的二氟乙酰氯產(chǎn)品,因此,盡快開發(fā)出一條綠色環(huán)保的工業(yè)化工藝路線顯得尤其重要。