楊大偉　王民登　吳標(biāo)良　何明杰

【關(guān)鍵詞】 胰島素抵抗;糖尿病;信號(hào)通路;分子假說(shuō);發(fā)生機(jī)制

中圖分類號(hào)：R587.1? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.06.016

據(jù)我國(guó)2017版2型糖尿病防治指南表明，我國(guó)糖尿病患病率已從1980年的0.67%飆升至 2013年的10.4%[1]。2型糖尿病主因胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR），伴或不伴有胰島素分泌不足。IR的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，主要是血液中胰島素的生物效應(yīng)降低，包括機(jī)體對(duì)胰島素的生物調(diào)節(jié)作用的敏感性和（或）反應(yīng)性降低兩個(gè)方面。本文將從以下幾個(gè)方面對(duì)IR的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 胰島素抵抗發(fā)生的三個(gè)部位

1.1 胰島素受體前水平的作用缺陷 指在胰島素未與胰島素受體結(jié)合之前就出現(xiàn)的IR，包括：①胰島素基因突變[2]，基因表達(dá)產(chǎn)生的胰島素結(jié)構(gòu)異常，致使胰島素的生物活性下降甚至消失。②體內(nèi)多種內(nèi)源性或外源性胰島素抗體生成[3]，胰島素抗體的生成，會(huì)使胰島素不能有效地與胰島素受體結(jié)合，從而不能完全發(fā)揮胰島素的生理效應(yīng)，通常引起嚴(yán)重的IR。③胰島素的分解過(guò)快，過(guò)快的分解以及某些拮抗激素的增多都可使胰島素不能有效地與受體結(jié)合。

1.2 受體水平的作用缺陷 受體水平IR產(chǎn)生可以分為受體功能的異常和結(jié)構(gòu)的異常。功能異常主要表現(xiàn)為胰島素受體數(shù)目的減少及胰島素受體的親和力下降，它會(huì)導(dǎo)致胰島素受體結(jié)合的胰島素總量減少。其結(jié)構(gòu)異常主要為胰島素受體基因突變，導(dǎo)致其表達(dá)的胰島素受體不合格，從而造成受體功能的部分受損或完全喪失。目前已發(fā)現(xiàn)50種以上點(diǎn)狀突變或片段缺失，與嚴(yán)重的IR發(fā)生有關(guān)，如臨床上可見(jiàn)到的妖精癥、B型綜合征等[4]。

1.3 受體后水平的作用缺陷 也是IR最常見(jiàn)的發(fā)生部位，是指胰島素與受體結(jié)合后信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)跨膜信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)生異常所引起胰島素信號(hào)表達(dá)異常。目前發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有三條：①磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路，此條信號(hào)通路主要與三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝有關(guān);②促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，此條信號(hào)通路主要參與機(jī)體的細(xì)胞增生與分化;③Cap-Cb1相關(guān)蛋白（CAP/Cb1）通路，此條信號(hào)通路與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白4（Glucose transporter protein 4，GLUT4）的膜易位有關(guān)。在這三條信號(hào)通路中PI3K途徑是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑。有研究表明，敲低PI3K-C2α的表達(dá)，會(huì)使細(xì)胞攝取葡萄糖減少，并可使β細(xì)胞從一個(gè)高度葡萄糖響應(yīng)性分化狀態(tài)切換到增殖狀態(tài)，從而引起IR[5]。目前已知PI3K共有4種亞型，即PI3K的1A、1B、2和3。對(duì)于胰島素信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，起作用的是1A亞型。它由P85和P110兩個(gè)亞基組成，P85的主要作用是與胰島素受體底物（Insulin receptor substrates，IRS）相結(jié)合，P110則是通過(guò)磷酸化細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇（PI）來(lái)發(fā)揮作用。在靜息狀態(tài)下，P85亞基會(huì)抑制P110亞基的活性;當(dāng)細(xì)胞膜上的胰島素受體（Insulin receptor，InR）受到胰島素刺激后，P85亞基首先會(huì)通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域與IRS結(jié)合，并借此移動(dòng)到細(xì)胞膜上，當(dāng)YMXM磷酸化，并與P85羧基端的2個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合時(shí)，P110的活性會(huì)被完全激活，從而激活PI3K，并被信號(hào)向下傳導(dǎo)，使胞內(nèi)組織合成PIP、PIP2或PIP3，它們將發(fā)揮胰島素跨膜信號(hào)傳導(dǎo)第二信使的作用，進(jìn)而引起GLUT4向細(xì)胞膜上運(yùn)動(dòng)，葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，胰島素發(fā)揮出降糖作用。綜上所述，胰島素生物效應(yīng)的發(fā)揮，與PI3K途徑的各種酶密切相關(guān)，是GLUT4和各種關(guān)鍵酶如葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶、糖原合成酶等共同作用的結(jié)果[6]。

2 關(guān)于IR發(fā)生機(jī)制的兩種假說(shuō)

2.1 炎癥假說(shuō) 近年來(lái)，炎癥機(jī)制是較熱門的研究方向，有很多的研究表明炎癥假說(shuō)可能是IR的發(fā)病機(jī)制之一[7～10]。目前推測(cè)炎癥假說(shuō)可能引起IR的具體機(jī)制有如下幾個(gè)方面：①炎癥因子干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，引起IR。Rotter等人[11]的研究中指出，當(dāng)機(jī)體處在慢性炎癥狀態(tài)下時(shí)，IL、TNF、CRP等炎癥因子分泌增多，會(huì)使胰島素受體酪氨酸磷酸化速率下降，減弱胰島素的生物作用;并會(huì)降低GLUT-4的mRNA表達(dá)水平，使其合成減少，從而影響細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能。另有研究指出，在敲低TNF-α的表達(dá)后，胰島素抵抗骨骼肌細(xì)胞在胰島素的刺激下攝取葡萄糖的能力遠(yuǎn)高于對(duì)照組[8]。Hirosumi等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，C-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）在IR發(fā)生中具有中心作用，可改變胰島素敏感性。而Bloomgarden在研究中發(fā)現(xiàn)TNF-α可激活JNK，并可以增強(qiáng)IRS-1 Ser307磷酸化的表達(dá)，從而使得IRS-1酪氨酸磷酸化的表達(dá)下降，使GLUT4的表達(dá)減弱，引起肝臟及血管內(nèi)皮細(xì)胞的IR[13]。 ②炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮功能異常引起IR是另一個(gè)研究熱點(diǎn)[14～15]。炎性因子通過(guò)干擾內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，并使Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子（Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）信使RNA的表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)PAI-1的生成。PAI-1可使低密度脂蛋白膽固醇發(fā)生氧化，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取氧化后的低密度脂蛋白[16]。

2.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)假說(shuō) 主要是指T2DM患者胰島素敏感組織中存在胰島素信號(hào)通路受損。①蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，負(fù)調(diào)控胰島素信號(hào)，PKC的過(guò)度表達(dá)可誘導(dǎo)IRS-1絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，負(fù)反饋調(diào)節(jié)IRS-1酪氨酸磷酸化，使其表達(dá)減少，進(jìn)而減弱了胰島素PI3K通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[17～18]。②SH3GL2蛋白（src homlogy 3-donain growth factor receptor or-bound 2-like，SH3GL2），與囊泡的吞吐過(guò)程有關(guān)[19]。當(dāng)SH3GL2的數(shù)量不足時(shí)會(huì)影響GLUT4向細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)移，從而影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的生物效應(yīng)，誘使機(jī)體出現(xiàn)IR。③蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體1型（protein tyrosine phosphatase，non-receptor type 1，PTPN1）是一種蛋白質(zhì)酪氨酶，它的主要作用是使胰島素受體的酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化后的胰島素受體的活性下降，使其信號(hào)傳導(dǎo)減弱，胰島素生物效應(yīng)也隨之下降，從而出現(xiàn)胰島素抵抗[20]。

3 其他與IR發(fā)生相關(guān)的因素

3.1 瘦素抵抗 瘦素是一種主要由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，主要與食欲和能量代謝有關(guān)。其能抑制胰島素的分泌，而胰島素能反饋調(diào)節(jié)脂肪組織分泌瘦素，兩者形成了一個(gè)激素反饋調(diào)節(jié)通路，人們也將其稱為“脂肪-胰島素”軸。有研究指出，血清瘦素水平與HOMA-IR指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，在胰島素抵抗相關(guān)性疾病中，血清瘦素均有一定程度的下降[21]。

3.2 維生素D 維生素D是一種脂溶性維生素，一些研究發(fā)現(xiàn)維生素D的缺乏與IR的發(fā)病密切相關(guān)，而補(bǔ)充維生素D能改善胰島素的敏感性[22～24]。Kavadar的研究中納入了294名超重或肥胖受試者，在檢測(cè)維生素D、體重指數(shù)、HOMA-IR等相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，低維生素D狀態(tài)與高體重指數(shù)、身體活動(dòng)減少、IR密切相關(guān)[25]。在一項(xiàng)研究中指出，維生素D3可以通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子通道，促使胰島β細(xì)胞分泌胰島素[26]。

3.3 吸煙 吸煙與心腦血管疾病、肺癌、慢性阻塞性肺病的發(fā)病密切相關(guān)。而IR被稱為心血管病、腦卒中、糖尿病等疾病的共同土壤，因此吸煙是否會(huì)誘發(fā)IR近年來(lái)受到廣大學(xué)者的關(guān)注。Tong等[27]在一項(xiàng)關(guān)于吸煙與脂肪肝的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙可引起肝臟胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)出現(xiàn)障礙。王繼旺等[28]的研究表明吸煙可明顯抑制體重增加，導(dǎo)致血脂紊亂及IR，并推測(cè)可能原因是吸煙破壞了細(xì)胞膜表面的功能，影響了胰島素跨膜信號(hào)的傳導(dǎo)而誘發(fā)IR。一項(xiàng)來(lái)自波多黎各成年人的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與代謝綜合征發(fā)病密切相關(guān)，每天吸煙20支以上者比不吸煙者代謝綜合征發(fā)病率約升高2.24倍[29]。吸煙與IR的發(fā)生，目前已經(jīng)得到越來(lái)越多人的認(rèn)可，但其分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

4 問(wèn)題與展望

胰島素抵抗是多種病因和發(fā)病機(jī)制共同作用、相互影響所引起一種以胰島素生物效應(yīng)下降為特點(diǎn)的病理狀態(tài)，已被證實(shí)是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。研究胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制及特點(diǎn)，有助于對(duì)2型糖尿病更好地預(yù)防與治療。本文從胰島素抵抗發(fā)生的部位、分子假說(shuō)、瘦素抵抗、維生素D、吸煙等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述，就目前而言，對(duì)肥胖、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗已經(jīng)得到了人們的共識(shí)，而線粒體功能受損、維生素D、甲狀腺激素等對(duì)胰島素抵抗的發(fā)生仍有部分存在爭(zhēng)議，也是目前研究的熱點(diǎn)，有待未來(lái)進(jìn)一步深入研究，以明確其與胰島素抵抗是否有關(guān)。

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（收稿日期：2018-12-06 修回日期：2019-01-08）

（編輯：潘明志）