王一棣 王化 韓麗珠 韓穎 馬菊香 葉兆祥

目前，肺癌是許多國家發(fā)生率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且確診時多為晚期［1-2］。傳統(tǒng)鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療方法5年生存率較低。針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）對NSCLC 的 治 療 具 有 一 定 的 影響［3］。Soda 等［4］及Rikova 等［5］研究相繼表明，肺腺癌細胞中EML4 基因與間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排（EML4-ALK）可促進腫瘤的發(fā)生。ALK 重排在NSCLC 中發(fā)生率約2%～7%，多發(fā)生于較年輕、不吸煙或輕度吸煙者中［5-7］?？诉蛱婺幔╟rizotinib）為一種小分子多靶點ATP 競爭性TKI，其整體客觀緩解率（objective response rate，ORR）及中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）均 明 顯 優(yōu) 于 化 療 藥物［7-10］。盡管克唑替尼有良好的治療效果，仍有部分患者療效或預(yù)后不佳。能夠在治療前對療效或預(yù)后進行預(yù)測對臨床治療方案的選擇尤為重要。目前，各類計算機成像相關(guān)技術(shù)應(yīng)用廣泛，其對組織結(jié)構(gòu)的密度、間質(zhì)的成份或腫瘤內(nèi)部組織是否均勻等均有較好的顯像效果。其中，CT檢查由于便捷、無創(chuàng)等特點，在腫瘤的診斷、病情評估、治療方案選擇及療效評價等方面具有重要的作用。許多研究表明影像特征與腫瘤的病理特征或基因表達息息相關(guān)［11-13］。然而，關(guān)于治療前CT 特征與克唑替尼治療療效或預(yù)后的研究相對較少［14-15］。本研究對晚期NSCLC 常見胸部CT 特征進行分析，探究其在預(yù)測克唑替尼治療晚期ALK 重排陽性NSCLC 患者的療效及預(yù)后中的價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2014年1月至2017年3月門診或住院的經(jīng)病理證實為ALK 重排陽性47例NSCLC患者的臨床及影像資料。所有患者均為Ⅲ～Ⅳ期未行手術(shù)治療的NSCLC 患者，在接受克唑替尼治療前4 周內(nèi)均進行胸部CT 平掃檢查。其中，男性20例（42.6%），女性27例（57.4%）；年齡26～74歲，中位年齡49 歲；吸煙患者13 例（27.7%）；Ⅲ期患者13 例（27.7%），Ⅳ期患者34 例（72.3%）；10 例（21.3%）患者于治療前發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；27 例（57.4%）患者接受過含鉑方案化療。

1.2 方法

1.2.1 胸部CT掃描 所有胸部CT檢查采用下列3臺CT機之一進行掃描：GE Healthcare Discovery CT750 HD、Light speed 16（美國，GE Healthcare 公司）、Siemens Somatom Definition AS（德國，Siemens公司）。掃描參數(shù)如下：1）GE Healthcare Discovery CT750 HD和GE Light speed 16 CT機：電壓120 kVp，管電流150～200 mA（自動），螺距0.984：1，掃描旋轉(zhuǎn)時間0.6 s/周，重建層厚及層距1.25 mm；2）Siemens Somatom Definition AS CT機：電壓120 kVp，管電流自動，螺距1.375：1，掃描旋轉(zhuǎn)時間0.6 s/周，重建層厚及層距1.25 mm。掃描范圍為胸廓入口至膈平面?？v隔窗設(shè)置：窗寬320 HU，窗位35 HU；肺窗設(shè)置：窗寬1 200 HU，窗位-500 HU。所有圖像均為胸部軸位平掃CT圖像。

1.2.2 治療、隨訪及療效評價 患者口服克唑替尼250 mg，每日1 次至病情進展，或至因不良反應(yīng)而停藥。每1～3個月進行胸部CT檢查，并定期復(fù)查腹部B 超/CT 及頭顱CT/MRI。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準（RECIST）1.1［16］對治療后效果進行隨訪評價，使用電話隨訪及電子病歷系統(tǒng)對隨訪記錄進行補充，根據(jù)隨訪資料評價患者最佳總體療效，記錄為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）及疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），并將其分為緩解組（CR+PR）及未緩解組（SD+PD），隨訪終點為：1）疾病進展；2）失訪，但隨訪時間已滿12 個月；3）雖疾病未進展，但至2018年12月隨訪時間已達12 個月。無進展生存期（PFS）記為從服用藥物開始至首次確認病情進展或患者死于疾病進展的時間。

1.2.3 胸部CT圖像分析 從本研究影像歸檔和通信系統(tǒng)（picture archiving and communication system，PACS）內(nèi)調(diào)取圖像，由兩名放射科醫(yī)師分別對圖像進行評價，當(dāng)兩名醫(yī)師意見不一致時協(xié)商得出統(tǒng)一結(jié)論。對胸部CT特征評價主要包括以下內(nèi)容：1）病灶大?。簻y量病灶最大截面的最長徑，并分為≤3 cm和＞3 cm組；2）病變位置：分為中心型及周圍型組；3）腫瘤形態(tài)特征：包括有無毛刺征，有無分葉征，有無空泡/空洞征，有無鈣化，有無空氣支氣管征，有無胸膜牽拉，有無胸膜附著；4）腫瘤周圍血管征象：包括有無血管集束征，有無周圍支氣管血管束增粗；5）有無胸腔積液；6）有無心包積液；7）有無周圍肺野實變；8）有無其它存在惡性可能的肺結(jié)節(jié)：按結(jié)節(jié)發(fā)生位置，分為無、原發(fā)病灶同側(cè)肺葉結(jié)節(jié)、原發(fā)病灶對側(cè)肺葉結(jié)節(jié)；9）有無癌性淋巴管炎。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用GraphPad Prism 7.0軟件繪制生存曲線。各組之間率的比較采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗，連續(xù)變量采用Mann-Whitney U檢驗進行分析。使用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析并使用Log-rank 法進行顯著性檢驗，Cox單因素比例風(fēng)險回歸模型對各因素的風(fēng)險比（HR）進行計算；將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)差異的特征納入Cox 多因素比例風(fēng)險回歸模型進行分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

截止至2018年12月，34 例患者進展，12 例至截止時間為PR 或SD，mPFS 為10 個月。緩解組30 例（PR 30例，66.7%），未緩解組15例（SD 7例，PD 8例，33.3%），無CR 患者，另外2 例患者（含2 例腦轉(zhuǎn)移患者）最佳療效不可評價。各臨床特征在緩解組及未緩解組中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。單因素生存分析結(jié)果顯示，PFS與各臨床特征之間無相關(guān)性（表2）。

表2 經(jīng)克唑替尼治療患者臨床特征與預(yù)后的關(guān)系

2.2 胸部CT特征與療效

單因素分析顯示，各胸部CT 特征與療效之間的關(guān)系差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.3 胸部CT特征與預(yù)后

使用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗進行單因素生存分析，結(jié)果表明，在CT特征中，患者PFS與腫瘤的大?。℉R=2.486，95%CI：1.201～5.145；P=0.009）、位置（HR=3.219，95%CI：1.517～6.833；P=0.002）、肺實變（HR=2.962，95%CI：1.413～6.209；P=0.002）、胸腔積液（HR=3.180，95%CI：1.484～6.812；P=0.001）及癌性淋巴管炎（HR=2.674，95%CI：1.109～6.447；P=0.019）相關(guān)。腫瘤較大（＞3 cm）、中央型、存在實變、存在胸腔積液或存在癌性淋巴管炎提示患者PFS相對較短（圖1）。將上述特征納入Cox多因素比例風(fēng)險回歸模型，結(jié)果顯示，病變位置（HR=3.219，95%CI：1.517～6.833；P=0.002）為克唑替尼治療晚期NSCLC的唯一獨立預(yù)后預(yù)測因素（表4，圖2）。

表3 克唑替尼治療NSCLC療效與胸部CT特征的關(guān)系

圖1 各胸部CT特征與患者PFS的關(guān)系

表4 克唑替尼治療NSCLC預(yù)后與胸部CT特征的關(guān)系

表4 克唑替尼治療NSCLC預(yù)后與胸部CT特征的關(guān)系（續(xù)表4）

圖2 1例中央型非小細胞肺癌胸部CT圖像

3 討論

克唑替尼于2011年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，是第一代治療ALK 重排陽性NSCLC 的靶向藥物。臨床試驗表明，盡管克唑替尼治療ALK重排陽性的晚期NSCLC患者PFS明顯優(yōu)于化療，但兩者治療后的總生存期（overall survival，OS）無顯著差異（P=0.978）［17］。能夠在治療前對療效進行預(yù)測，判斷患者是否可以獲得較長的PFS，對臨床治療方案的選擇具有重要意義。目前已有多項研究認為影像特征對腫瘤的治療及預(yù)后具有一定的預(yù)測價值，但關(guān)于CT 特征與克唑替尼療效及預(yù)后關(guān)系的研究較少，目前尚處于初步研究階段［14，18-20］。

本研究中，臨床特征對克唑替尼治療ALK 重排陽性晚期NSCLC 的療效及預(yù)后均不具有預(yù)測價值。在一項I期臨床實驗中，Camidge等［8］研究結(jié)果表明患者客觀反應(yīng)與性別、年齡及一線、二線治療無關(guān)，與本研究結(jié)果相一致。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是晚期NSCLC常見的轉(zhuǎn)移部位，據(jù)報道，20%～30%NSCLC 患者在初診時已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［21-22］。研究認為，克唑替尼的血腦屏障通過率較低，因此在治療過程中極易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展［23］。為了探究用藥前腦轉(zhuǎn)移是否影響克唑替尼治療的療效和預(yù)后，將腦轉(zhuǎn)移這一因素納入研究。結(jié)果表明，存在腦轉(zhuǎn)移患者與無腦轉(zhuǎn)移患者的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.491）。盡管有腦轉(zhuǎn)移者與無腦轉(zhuǎn)移者相比mPFS較短，但兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（8個月vs.11個月，P=0.865）。Costa等［21］研究中分析了臨床試驗PROFILE 1005 和1007 中的888例經(jīng)克唑替尼治療的ALK重排型NSCLC患者，包含275 例（31%）腦轉(zhuǎn)移患者，其研究結(jié)果顯示，治療前有無腦轉(zhuǎn)移在疾病控制率、ORR以及PFS等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前，尚缺乏針對CT 特征與克唑替尼療效之間關(guān)系的研究報道。王毓洲等［24］研究顯示，在37 例含有EGFR 突變的晚期NSCLC 患者中，有胸腔積液、肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量在3 個以上及病灶呈中等以上強化者經(jīng)EGFR-TKIs 治療后療效更優(yōu)。而本研究認為，單獨使用胸部CT形態(tài)特征對克唑替尼療效尚不具有提示或預(yù)測的價值。治療前胸部CT特征對靶向藥物治療NSCLC 的療效是否具有預(yù)測價值尚需進一步研究。

有研究提示，中央型肺癌在ALK 重排型NSCLC中的發(fā)生率比ALK陰性更高［14，25］。在本研究中，病變位置可作為預(yù)后的獨立預(yù)測因素，中央型是預(yù)后的危險因素。另外，病灶大小、肺實變、胸腔積液及癌性淋巴管炎等CT征象均與患者PFS具有相關(guān)性。在Choi等［15］研究中，腫瘤較小（≤3 cm；HR=1.02，95%CI：1.01～1.03；P＜0.01）、結(jié)節(jié)型（HR=0.55，95% CI：0.34～0.88；P=0.01）、周圍型（HR=0.62，95% CI：0.42～0.93；P=0.02）提示EGFR-TKIs 治療后具有較長PFS，與本研究結(jié)果相近。Yamamotco等［14］對37例ALK陽性NSCLC胸部CT特征進行分析，單因素生存分析顯示腫瘤周圍雜亂的血管征象提示預(yù)后不良（HR=2.437，95%CI：1.00～5.85；P=0.041）。本研究中分析了血管集束征和周圍支氣管血管束增粗兩個血管特征，單因素生存分析顯示兩者均非預(yù)后預(yù)測因子，盡管具有周圍支氣管血管束增粗的患者有預(yù)后較差的趨勢，然而此差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（8 個月vs.16 個月，P=0.067）。另外，部分研究顯示，相較于ALK重排陰性或EGFR突變NSCLC患者，大量胸腔積液、癌性淋巴管炎在ALK 陽性者胸部CT 中更常見［14，26-27］，但上述研究未涉及CT特征與預(yù)后相關(guān)性研究。胸腔積液及癌性淋巴管炎提示癌癥胸膜轉(zhuǎn)移及肺內(nèi)淋巴管轉(zhuǎn)移，也許是導(dǎo)致PFS較短的原因。

綜上所述，治療前胸部CT 特征對克唑替尼治療ALK 重排陽性的晚期NSCLC 預(yù)后具有一定預(yù)測價值，病變位置為預(yù)后的獨立預(yù)測因素。