賈宏琴 李偉東 谷峰 李帥 韓蕓蔚 付麗

乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）在乳腺癌中的發(fā)生率約為6%［1］，研究表明IMPC 具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的特性，但其侵襲轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究尚不完善，臨床治療與非特殊型浸潤性癌無異，預(yù)后報(bào)道不一［2-4］。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）可降低乳腺癌患者的臨床分期，為患者創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會，而其在IMPC 患者中的療效研究甚少。本研究旨在探討NAC對乳腺IMPC的預(yù)后影響及療效差異，為乳腺IMPC的臨床精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月至2014年3月251 例于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院診治的IMPC 女性患者的臨床病理資料，分為NAC 組（67 例）和非NAC 組（184 例）。所有患者中位年齡為50（27～70）歲，純型IMPC患者為42例（3例為雙發(fā)病灶）、混合型為209例。采用乳腺癌AJCC指南（第七版）進(jìn)行TNM分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病理診斷含IMPC成分≥1%；2）所有患者總化療周期≥6個(gè)周期，其中NAC 組術(shù)前化療周期≥1個(gè)周期；3）采用標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌聯(lián)合化療或序慣化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非NAC組中病理學(xué)TNM分期為Ⅰ期；2）有乳腺癌既往史；3）初診4 個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；4）單藥化療。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)法評分標(biāo)準(zhǔn) ER 和PR 表達(dá)陽性被定義為細(xì)胞核染色≥1%，HER-2 判定標(biāo)準(zhǔn)參照美國臨床腫瘤學(xué)會與美國病理醫(yī)師學(xué)會指南。Ki-67以細(xì)胞核染色≥20%判為高表達(dá)，P53 蛋白染色以細(xì)胞核染色≥10%判為陽性。

1.2.2 隨訪 采用病歷隨訪的方式，無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）時(shí)間為從確診乳腺癌到首次確認(rèn)出現(xiàn)同側(cè)治療區(qū)域的胸壁以及同側(cè)腋窩、鎖骨區(qū)淋巴結(jié)發(fā)生相同組織學(xué)類型腫瘤或末次隨訪時(shí)間，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）時(shí)間為從確診乳腺癌到首次出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或末次隨訪的時(shí)間?；颊叽_診日期作為隨訪起始日期，截止至2018年11月。

1.2.3 傾向評分匹配法 采用傾向評分匹配法（propensity score matching，PSM）以1：1 進(jìn)行最近鄰匹配，匹配時(shí)將連續(xù)變量腫瘤直徑（治療前），分類變量年齡（是否年齡＞50 歲）、絕經(jīng)、ER、PR、HER-2、Ki-67、P53 狀態(tài)納入預(yù)測變量。為防止每對匹配的個(gè)體差別過大，以匹配容差值為0.01 進(jìn)行傾向性匹配。采用標(biāo)準(zhǔn)化差異法來評價(jià)兩組基線資料的均衡性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較等級資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，配對樣本間等級資料和計(jì)量資料比較均采用Wilcoxon 配對秩和檢驗(yàn)。單因素生存分析采用Kaplan-Meier 法，采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAC組患者NAC治療前后腫瘤大小改變

67 例NAC 組的IMPC 患者均未達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）。NAC 前腫瘤最大徑平均值為（5.0±2.3）cm，NAC 后減小為（4.2±2.8）cm（P=0.035）。NAC 前臨床T1/T2/T3 期的IMPC 患者分別為2、41、24 例，NAC 后的病理學(xué)T1、T2、T3期的IMPC 患者分別為12、32、23例，NAC 前后T分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.064）。67例患者中，T分期減小為20 例（29.9%）、T 分期無改變?yōu)?8 例（56.7%）、T分期增大為9例（13.4%）。

2.2 兩組匹配患者基線資料

行PSM 前，NAC 組患者的腫瘤最大徑平均值為（5.0±2.3）cm，顯著大于非NAC 組的（3.3±1.7）cm（P＜0.001），NAC 組的T 分期亦顯著高于非NAC 組（P＜0.001），但NAC 組的Ki-67 表達(dá)低于非NAC 組（P=0.030）；行PSM 后，共匹配49 對（98 例）患者，NAC 組與非NAC組的腫瘤最大徑平均值分別為（4.3±1.9）cm與（4.2±2.0）cm（P=0.651），兩組其他基線資料亦差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。匹配后各基線指標(biāo)幾乎均絕對標(biāo)準(zhǔn)差＜0.20，匹配效果較好（圖1）。

2.3 兩組患者術(shù)后病理參數(shù)比較

行PSM 前，NAC 組的腫瘤最大徑平均值為（4.2±2.9）cm，顯著大于非NAC 組的（3.3±1.7）cm（P=0.039）；與非NAC組相比，NAC組患者行NAC后病理學(xué)T 分期、N 分期與腫瘤中的IMPC 成分比例均較高（均P＜0.05）。行PSM 后，NAC 組與非NAC 組的腫瘤最大徑平均值分別為（4.2±2.8）cm 與（4.2±2.0）cm，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.461）。雖NAC 組的IMPC成分比例高于非NAC組，但兩組其他參數(shù)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.4 生存分析

251例IMPC患者的中位隨訪時(shí)間為44（3.6～92.3）個(gè)月。匹配前、后NAC組的IMPC患者的5年累積RFS率（77.6%vs.89.2%）與非NAC組（72.1%vs.91.0%）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，圖2A，C）；匹配前、后NAC 組的IMPC 患者的5年累積DMFS 率（53.4%vs.50.0%）均顯著低于非NAC組的(69.1%vs.59.2%），兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，圖2B，D）

表1 兩組基線資料匹配前后比較

?圖1 匹配前、后各參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化差異

單因素生存分析顯示，行PSM前的NAC、病理學(xué)高N分期及P53陽性患者的DMFS率更低（均P＜0.05）；行PSM后的NAC、病理學(xué)高N分期、ER陽性及HER-2陽性患者的DMFS更差（均P＜0.05，表3）。采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析顯示，行PSM前的NAC不是患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)后因素（P＞0.05）；行PSM后的NAC是患者DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05，表4）。

表2 兩組患者術(shù)后病理參數(shù)比較

表3 匹配前、后影響IMPC患者DMFS的單因素生存分析

表3 匹配前、后影響IMPC患者DMFS的單因素生存分析（續(xù)表3）

表4 匹配前、后影響IMPC患者DMFS的多因素生存分析

3 討論

NAC 已越來越多用于中晚期乳腺癌患者的治療，并可縮小腫塊提高手術(shù)成功率，提示腫瘤對化療藥物的敏感性。研究報(bào)道，因乳腺IMPC 的T 分期或N分期均較高［3，5］，這類患者更傾向于行NAC，而70%以上的乳腺IMPC為Luminal型［6］，該分子分型對化療敏感性較差［7］，因此探討NAC 在IMPC 中的療效及其預(yù)后的意義顯得尤為重要。

本研究NAC 組67 例乳腺IMPC 患者（單純型14例）的ER 陽性表達(dá)率為89.6%（60/67），均未達(dá)到pCR，僅20 例（29.9%）T 分期減小，NAC 組的IMPC 成分比例顯著高于非NAC組，表明殘留病灶中IMPC較多，提示NAC 雖可使少部分腫瘤體積縮小，但I(xiàn)MPC總體上對化療并不敏感。Alvarado-Cabrero 等［8］研究也發(fā)現(xiàn)，29 例單純型乳腺IMPC 患者均未達(dá)到pCR，且IMPC 與非特殊型浸潤性癌的激素受體狀態(tài)無顯著性差異。以上結(jié)果表明乳腺IMPC 對化療不敏感，或許不單與激素受體狀態(tài)而且還與IMPC 的自身特性相關(guān)。

一項(xiàng)前瞻性研究［9］結(jié)果顯示，行術(shù)前與術(shù)后化療的乳腺癌患者總生存率無顯著性差異，Yang 等［10］研究還表明Luminal B 型乳腺癌患者行NAC 后總生存率更低。pCR 亦是評估預(yù)后的重要指標(biāo)，Luminal 型乳腺癌行NAC 后若不能達(dá)到pCR，將顯著降低患者的復(fù)發(fā)后生存率［11］。本研究中NAC 組Luminal B 型乳腺IMPC患者達(dá)74.6%（50/67），且均未達(dá)到pCR，提示乳腺IMPC行NAC后預(yù)后不良。本研究還發(fā)現(xiàn)，行NAC 的乳腺IMPC 患者的DMFS 更差，并為行PSM 后的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，乳腺IMPC患者行NAC后的獲益較小，并有增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，這或許是因IMPC 高侵襲、轉(zhuǎn)移的特性，而導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)，而NAC 可能會延誤手術(shù)施行及下一步的內(nèi)分泌等靶向治療。

此外，化療藥物本身也會對患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。一方面，化療或許通過使腫瘤產(chǎn)生耐藥性，而降低機(jī)體的免疫力；另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，化療藥物如環(huán)磷酰胺等還可通過招募巨噬細(xì)胞增加血管通透性，并通過上調(diào)與肌動(dòng)蛋白運(yùn)動(dòng)相關(guān)的Mena 蛋白表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞滲出，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞重新定位并形成轉(zhuǎn)移病灶［12-13］。

綜上所述，IMPC是一類具有高淋巴管侵襲、高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特性的乳腺癌，對化療不敏感。雖然NAC可使部分腫塊減小，但因具有較高的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)而使乳腺IMPC 患者獲益較小，盡早手術(shù)切除或許是乳腺IMPC患者獲益更大的治療方案。