呂穎， 張軍波， 劉仲偉， 韓穩(wěn)琦， 程曼麗， 趙朝

(1.西安交通大學(xué)第三附屬醫(yī)院， 陜西省人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 陜西 西安 710068； 2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 周圍血管科， 陜西 西安 710061； 3.西安市第一醫(yī)院 心內(nèi)3科， 陜西 西安 710002)

在血脂的成分中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。研究證實(shí)，LDL-C每下降1 mmol/L，首次冠脈事件的就減少23%[1]，但單純降低LDL-C仍有致動(dòng)脈粥樣硬化的殘留風(fēng)險(xiǎn)存在，因此，其他脂質(zhì)成分如甘油三酯(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)等也值得重視。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)是早期反映血脂代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的敏感指標(biāo)，可以用來預(yù)測(cè)冠心病，也可以用于評(píng)價(jià)各種干預(yù)的效果[2]。本課題組前期的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療脂代謝異常患者安全有效[3],本研究旨在進(jìn)一步觀察長(zhǎng)期小劑量阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療對(duì)于糖脂代謝異?；颊哐c頸動(dòng)脈IMT以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年3月～2014年2月門診和住院的冠心病、冠心病等危癥以及代謝綜合征患者共82例，其中男42例、女40例，28～79歲，冠心病合并血脂異常61例、糖尿病24例、周圍動(dòng)脈硬化47例、腔隙性腦梗塞9例、糖耐量異常22例、代謝綜合征53例。所有入選患者均符合入排標(biāo)準(zhǔn)并知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)20～80歲；(2)各種類型冠心病患者；(3)冠心病等危癥，指非冠心病患者、但其風(fēng)險(xiǎn)與已經(jīng)確診冠心病的患者等同，包括有臨床表現(xiàn)的非心臟血管的動(dòng)脈硬化及2型糖尿病等患者；(4)代謝綜合征，符合中國糖尿病學(xué)會(huì)2004年的定義作為標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺機(jī)能低下等內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤中晚期患者，極低體質(zhì)量、重度營養(yǎng)不良患者。

1.2 分組

入選患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組(對(duì)照組)及阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特組(聯(lián)合用藥組)，每組41例，兩組基線特征及合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組患者每晚口服10 mg阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)，聯(lián)合用藥組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用200 mg非諾貝特(利博尼亞公司)、每日1次、午飯后口服，兩組均用藥12個(gè)月。對(duì)照組3例失訪，聯(lián)合用藥組2例失訪，其余患者均隨訪至12月。

1.3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法

比較兩組患者治療前后IMT值，使用彩超儀(美國產(chǎn)ATL—HDl5000型彩色多普勒超聲診斷儀)測(cè)量，測(cè)定頸總動(dòng)脈起始部1 cm處(無斑塊部位)質(zhì)量好的圖像，取左、右兩側(cè)頸總動(dòng)脈IMT檢測(cè)的平均值。比較兩組患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量及斑塊穩(wěn)定性，斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)為突出于內(nèi)膜表面或IMT>1.3 mm[1-2]，穩(wěn)定斑塊又稱硬斑、超聲下表現(xiàn)為血管內(nèi)部局限性增厚或斑塊呈強(qiáng)回聲、后方可以伴聲影；不穩(wěn)定斑塊又稱軟斑或混合斑、斑塊超聲下呈略低回聲、結(jié)構(gòu)疏松、軟斑內(nèi)部及周邊有強(qiáng)回聲光斑附著。所測(cè)IMT值與TC、TG、HDL-C、LDL-C及脂蛋白a(apolipoprotein a，apo-A)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 IMT

治療后對(duì)照組頸動(dòng)脈IMT無明顯改變，而聯(lián)合用藥組頸動(dòng)脈IMT顯著小于治療前(P<0.05)；治療后聯(lián)合用藥組頸動(dòng)脈IMT小于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈IMTTab.1 The effect of the treatment on IMT values

(1)與對(duì)照組比較，P<0.05；(2)與治療前比較，P<0.05

2.2 斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性

兩組患者治療后頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量及不穩(wěn)定斑塊數(shù)量均減少，而聯(lián)合用藥組效果更明顯(P<0.05)。見表2及圖1。

2.3 IMT值與血脂指標(biāo)的相關(guān)性

將所有患者的頸動(dòng)脈IMT值與血脂各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果提示，頸動(dòng)脈IMT與血TC呈正相關(guān)(r=0.550,P<0.05)，與血TG呈正相關(guān)(r=0.364,P<0.05)，與血LDL-C呈正相關(guān)(r=0.426,P<0.05)，與血apo-A呈正相關(guān)(r=0.314,P<0.05)，與血HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.336,P<0.05)。見圖2。

表2 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性Tab.2 The effect of the treatment on carotid plaque number and plaque stability

(1)與對(duì)照組比較，P<0.05；(2)與治療前比較，P<0.05

注：A為治療前頸動(dòng)脈斑塊，可見斑塊形態(tài)不規(guī)則，表面不光滑，斑塊內(nèi)多為低回聲及無回聲區(qū)域，提示斑塊不穩(wěn)定； B為治療后頸動(dòng)脈斑塊，可見斑塊較前減小，形態(tài)規(guī)則，表面光滑，斑塊內(nèi)等回聲，提示為穩(wěn)定斑塊圖1 阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特聯(lián)合調(diào)脂治療12月時(shí)頸動(dòng)脈斑塊的改變情況Fig.1 The effects of the treatment on carotid plaques

圖2 動(dòng)脈粥樣硬化患者頸動(dòng)脈IMT值與血脂指標(biāo)的相關(guān)性Fig.2 Correlation between carotid IMT values and serum lipids in patients with atherosclerosis

3 討論

多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)LDL-C是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，降低LDL-C可使冠心病危險(xiǎn)顯著下降,兩者之間呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系。NCEP ATPⅢ指南將降低LDL-C視為降脂的首要目標(biāo)，且對(duì)于冠心病及其等危癥患者，只要其血漿TC>3.5 mmol/L，就應(yīng)進(jìn)行降膽固醇治療。除了LDL-C外，對(duì)其他血脂成分的研究提示TG也是動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病死亡的危險(xiǎn)因子[5]。雖然對(duì)高TG血癥的流行病學(xué)及臨床意義等還有待于進(jìn)一步研究，但對(duì)于高TG血癥也應(yīng)積極處理的意見基本一致。低HDL-C也是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的元兇，糖尿病、代謝綜合征和肥胖患者尤其如此。上世紀(jì)90 年代后期的研究結(jié)果顯示，HDL-C每升高10 mg/L，冠心病危險(xiǎn)降低2%～3%[6]。近年來同樣有證據(jù)顯示apo-A升高呈明顯遺傳傾向，高脂血癥者apo-A增高明顯，高水平apo-A與冠脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。和上述結(jié)果相似，在本研究中，代表動(dòng)脈硬化的IMT與血清中TC、TG、LDL-C及apo-A正相關(guān)，與HDL-C負(fù)相關(guān)。

他汀類藥物作為防治動(dòng)脈粥樣硬化的首選藥物，具有降低LDL-C及膽固醇、同時(shí)輕度升高HDL的作用，此外還有調(diào)脂外的有益作用，包括抗炎、改善內(nèi)皮功能、減少血小板聚集、抑制高血糖對(duì)血管的損害等[8,9]。通過以上機(jī)制，他汀類藥物能顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病事件。貝特類藥物(纖維酸衍生物)主要通過激活核膜上的過氧化物酶增殖體活化受體 α(peroxisome proliferator activated receptor-alpha,PPAR-α)，達(dá)到降低TG、升高HDL-C的作用，同時(shí)促進(jìn)LDL-C的清除，還可以抑制血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管平滑肌炎性增生從而抑制動(dòng)脈硬化進(jìn)展[10]。一些糖尿病和代謝綜合征患者存在多個(gè)的致動(dòng)硬化脂蛋白異常，表現(xiàn)為高TG、高LDL-C和低HDL-C，即“致動(dòng)脈硬化性脂質(zhì)三聯(lián)征”[11]。貝特類藥物可以通過降低TG并升高HDL-C，來延緩上述患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[12]。

動(dòng)脈粥樣常表現(xiàn)為多血管床病變，頸動(dòng)脈粥樣硬化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有著顯著的相關(guān)性：IMT每增加0.1 mm，心肌梗死危險(xiǎn)增加10%～15%[13]。研究發(fā)現(xiàn)調(diào)脂治療可以減少斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞的增生并消除斑塊內(nèi)的脂質(zhì)，尤其對(duì)不穩(wěn)定斑塊具有顯著的作用[14]。本研究采用他汀類聯(lián)合貝特類藥物治療后，動(dòng)脈粥樣硬化患者IMT明顯減小、斑塊數(shù)量減少，斑塊穩(wěn)定性增強(qiáng)，效果優(yōu)于單用他汀類藥物治療。他汀類和貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用的卓越降脂療效可能與兩藥在作用機(jī)制上的相互協(xié)同有關(guān)[15]。貝特類藥物為PPARα的配體藥物，而他汀類藥物可以抑制Rho信號(hào)通路，從而激活PPARα，上調(diào)ApoA-I表達(dá)[16]；兩類藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高PPARα活性，起到增強(qiáng)的調(diào)脂、抗炎、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊等作用，從而降低頸動(dòng)脈IMT，促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定和消退。

綜上所述，長(zhǎng)期小劑量阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特調(diào)脂治療可以全面改善糖脂代謝異常人群(糖尿病人群、冠心病及其等危癥人群、代謝綜合征人群)的血脂異常，同時(shí)可以減小頸動(dòng)脈IMT，有可能減緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病變。