蔡樂(lè)斌 陶娜 郭文

[摘要] 目的 觀察在拉米夫定耐藥慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者中應(yīng)用恩替卡韋治療的臨床效果分析。方法 方便選取在該院近期（2015年7月—2018年2月時(shí)期）收治拉米夫定耐藥CHB患者總計(jì)60例，均采取恩替卡韋治療6個(gè)月，并對(duì)患者進(jìn)行4個(gè)月的有效隨訪。對(duì)照治療后不同時(shí)間段的臨床效果，不良反應(yīng)發(fā)生率及肝功能、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV -DNA）變化。 結(jié)果 患者入組后治療第1個(gè)月顯效率為53.33%，有效率為16.67%，總有效率為70.00%;治療第2個(gè)月顯效率為68.33%，有效率為10.00%，總有效率為78.33%;治療第3個(gè)月顯效率為76.67%，有效率為8.33%，總有效率為80.00%;治療第4個(gè)月顯效率為81.67%，有效率為8.33%，總有效率為90.00%（P=0.001）。治療前患者肝功能指標(biāo)及HBV -DNA指標(biāo)水平較高，治療后肝功能指標(biāo)及HBV -DNA指標(biāo)水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。 結(jié)論 對(duì)于拉米夫定耐藥CHB患者患者而言，采取恩替卡韋治療，可獲得較好的臨床治療效果，并發(fā)癥較低且可明顯改善患者肝功能，降低HBV-DNA表達(dá)量，效果理想。

[關(guān)鍵詞] 恩替卡韋;拉米夫定耐藥;慢性乙型肝炎;臨床效果

[中圖分類號(hào)] R512.6+2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）04（c）-0122-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of entecavir in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B （CHB）. Methods A total of 60 patients with lamivudine-resistant CHB treated with entecavir for 6 months in our hospital （July 2015 to February 2018） were convenient selected. The patients were followed up for 4 months. The clinical effects， incidence of adverse reactions， liver function and changes of hepatitis B virus deoxyribonucleic acid （HBV-DNA） at different time points after treatment were compared. Results One month after treatment. The marked effective rate was 53.33%， the effective rate was 16.67%， the total effective rate was 70.00%. Two months after treatment， the marked effective rate was 68.33%， the effective rate was 10.00%， the total effective rate was 78.33%. Three months after treatment， the marked effective rate was 76.67%， the effective rate was 8.33%， the total effective rate was 80.00%. Four months after treatment， the marked effective rate was 81.67%， the effective rate was 8.33% and the total effective rate was 90.00% （P=0.001）. The level of liver function index and HBV-DNA index before treatment was high， and the level of liver function index and HBV-DNA index after treatment decreased significantly. The difference was statistically significant （P=0.002）. Conclusion Entecavir is effective in the treatment of the patients with lamivudine-resistant CHB. It can improve liver function， reduce complications and the expression of HBV-DNA.

[Key words] Entecavir; Lamivudine resistance; Chronic hepatitis B; Clinical effect

病毒引起的傳染性疾病-乙型病毒性肝炎（HBV），可致肝臟衰竭、肝硬化以及肝癌等，臨床在抗病毒治療同時(shí)抑制纖維化，拉米夫定等為臨床常用藥物，且伴隨著其應(yīng)用的范圍廣，療程長(zhǎng)，逐漸出現(xiàn)了耐藥[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每100例拉米夫定療程>4年患者中，約有70例出現(xiàn)由基因突變所產(chǎn)生拉米夫定耐藥株，稱為CHB患者中難治療者[2]。恩替卡韋也是HBV常用藥物，以耐藥率低、抗病毒能力強(qiáng)、低不良反應(yīng)使用[3]。但是其對(duì)拉米夫定耐藥性CHB患者較少見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，該研究將在該院近期（2015年7月—2018年2月時(shí)期）收治拉米夫定耐藥CHB患者總計(jì)60例，并對(duì)照治療效果，及對(duì)患者肝功能的影響，旨在為臨床此類患者的治療，提供有效的研究支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：HBV病史;經(jīng)過(guò)拉米夫定療程>1年，HBV-DNA先下降，后反彈>1.0×103/mL，發(fā)現(xiàn)YMDD變異株;HBsAg（+）或（-），HBV-DNA（+）：2ULN<丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）<10 ULN，總膽紅素<5 mg/dL（85.5 μmol/L）;依從性良好;可配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：合并其他甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重疊感染;伴有失代償性肝硬化;明顯的心、腦、腎病史;精神病和糖尿病史;酗酒和吸毒史;妊娠及哺乳期婦女;近半年內(nèi)使用過(guò)抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素。方便在該院近期收治拉米夫定耐藥CHB患者總計(jì)60例，男32例（53.33%），女28例（46.67%），患病時(shí)間1.5～5.2年，平均患病時(shí)間（3.2±0.4）年，年齡31～69歲，平均（42.3±3.7）歲，服用拉米夫定療程1.3～4.5年，平均（2.9±0.3）年。入組前對(duì)患者開(kāi)展相應(yīng)的健康教育與誠(chéng)信用藥合同書(shū)，患者知情同意并簽字，且該次研究入組患者均經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2? 治療方法

患者入組后完善相關(guān)檢查，予恩替卡韋片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg×7片）0.5 mg 1次/d餐前或餐后至少2 h口服;采取恩替卡韋治療6個(gè)月，并對(duì)患者進(jìn)行4個(gè)月的有效隨訪。

1.3? 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在患者治療前、后檢查肝功，并記錄不良反應(yīng)[6]。治療6個(gè)月后，根據(jù)臨床療效化驗(yàn)室指標(biāo)情況評(píng)價(jià)：癥狀體征顯著改善，ALT 和總膽紅素（TBIL）水平降低兩倍以上，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）大于75%，HBV-DNA<1.0×103/mL為顯效;癥狀體征有所改善，ALT 和TBIL 水平降低小于1 倍，PTA 低于60%，HBV-DNA小于1.0×103/mL為有效;未達(dá)到上述指標(biāo)為無(wú)效?？傆行?顯效+有效。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示計(jì)量數(shù)據(jù)，組間比較t檢驗(yàn);百分比（%）表現(xiàn)計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，行χ2校驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 入組患者不同治療時(shí)間的療效比較

患者入組后治療第1個(gè)月顯效率為53.33%，有效率為16.67%，總有效率為70.00%;治療第2個(gè)月顯效率為68.33%，有效率為10.00%，總有效率為78.33%;治療第3個(gè)月顯效率為76.67%，有效率為8.33%，總有效率為80.00%;治療第4個(gè)月顯效率為81.67%，有效率為8.33%，總有效率為90.00%。見(jiàn)表1。

2.2? 患者治療前后肝功能及HBV-DNA變化對(duì)照

治療前患者肝功能指標(biāo)及HBV -DNA指標(biāo)水平較高，治療后肝功能指標(biāo)及HBV -DNA指標(biāo)水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表2。

3? 討論

在CHB的治療上主要采用抗病毒、改善肝功能、防止肝臟纖維化和防止發(fā)展等綜合治療，而在諸多不同治療理論中，統(tǒng)一治療方案為通過(guò)藥物對(duì)HBV-DNA 復(fù)制進(jìn)行有效抑制是整個(gè)治療中的關(guān)鍵步驟[7]。以拉米夫定為代表的核苷（酸）類似物，為首個(gè)臨床使用對(duì)CHB治療的藥物，進(jìn)而開(kāi)創(chuàng)了CHB 治療的新時(shí)代，具有較高的耐藥率和不良反應(yīng)發(fā)生率，但是長(zhǎng)期使用則致患者體內(nèi)病毒變異，增加耐藥率[8]。恩替卡韋為目前抗HBV 藥物中作用較強(qiáng)的核苷類似物藥物，具有高效磷酸化過(guò)程，進(jìn)入機(jī)體后形成有活性的三磷酸恩替卡韋（ETV-TP）。其細(xì)胞內(nèi)濃度較高，可高出三倍以上針對(duì)細(xì)胞外[9]。而較高活性的三磷酸恩替卡韋可積極加入到與三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷的競(jìng)爭(zhēng)中，促HBV-DNA 正鏈及mRND反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈形成，抑制病毒復(fù)制過(guò)程種的聚合酶，以降低病毒復(fù)制水平，且不容易發(fā)生耐藥情況[10-11]。該研究中，患者入組后治療第1個(gè)月顯效率為53.33%，有效率為16.67%，總有效率為70.00%;治療第2個(gè)月顯效率為68.33%，有效率為10.00%，總有效率為78.33%;治療第3個(gè)月顯效率為76.67%，有效率為8.33%，總有效率為80.00%;治療第4個(gè)月顯效率為81.67%，有效率為8.33%，總有效率為90.00%?？梢?jiàn)在拉米夫定耐藥CHB患者的治療中，采取恩替卡韋治療，隨著療程的延長(zhǎng)，其臨床有效率不斷上升，在治療第1個(gè)月的總有效率達(dá)到70%，治療第3個(gè)月達(dá)到80%，第4個(gè)月可達(dá)到90%。因本組隨訪時(shí)間較短，無(wú)法明確其長(zhǎng)期療效。治療前患者肝功能指標(biāo)及HBV -DNA指標(biāo)水平較高，可見(jiàn)拉米夫定耐藥CHB患者中，肝功能受損較嚴(yán)重，HBV病毒復(fù)制較迅速。治療后肝功能指標(biāo)及HBV-DNA指標(biāo)水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）?？梢?jiàn)在恩替卡韋治療下的拉米夫定耐藥CHB患者，其肝功能可明顯改善，病毒復(fù)制也逐漸減少，利于患者病情恢復(fù)。李曉鶴等[12]研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為92%，顯著高于對(duì)照組的73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與該研究結(jié)果具有一致性。

綜上所述，對(duì)于拉米夫定耐藥CHB患者患者而言，采取恩替卡韋治療，可獲得較好的臨床治療效果，并發(fā)癥較低且可明顯改善患者肝功能，降低HBV-DNA表達(dá)量，效果理想。而本研究中，因地區(qū)特性，入組患者較少而隨訪時(shí)間較短，無(wú)法明確恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥CHB患者的長(zhǎng)期療效。

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（收稿日期：2019-01-23）